生长激素/胰岛素样生长因子1轴与糖尿病研究进展

　　作者：付文亮 付秀美 和亚强 马洪伟 陈志宏 作者单位：承德医学院人体解剖学教研室，河北 承德 067000

　　【关键词】 生长激素;胰岛素样生长因子1;糖尿病

　　糖尿病是一组以长期高血糖为主要特征的代谢综合征，是由于胰岛素缺乏和(或)胰岛素生物作用障碍导致的糖代谢紊乱，同时伴有脂肪、蛋白质、水、电解质等代谢障碍，并可并发眼、肾、神经、心血管等多脏器慢性损害〔1〕。近年的研究表明〔2，3〕，糖尿病时存在生长激素(GH)/胰岛素样生长因子1(IGF1)轴的异常，表现为循环中GH升高、IGF1水平低下，并伴有胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)的改变，这些异常改变与胰岛素缺乏、GH分泌调节紊乱、高血糖等有关。GH/IGF1轴的异常不仅加重糖尿病时糖、脂肪与蛋白质代谢的紊乱，而且对糖尿病慢性并发症的发生发展具有重要作用，纠正该轴的异常可使糖尿病及其慢性并发症有不同程度的恢复〔3〕。

　　1 GH/IGF1轴概况

　　GH由脑垂体前叶(腺垂体)嗜酸性细胞合成和分泌，受下丘脑生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素(GHRIH)的双重调控。GH必须首先与细胞表面的特异性受体(生长激素受体，GHR)结合形成配体受体复合物，再由受体介导激发一系列生化反应最终启动GH的目标基因转录，从而发挥促生长作用及抗胰岛素调节代谢作用。GHR广泛分布于人体各组织器官，如肝脏、脂肪、肌肉、皮肤、肾脏等，肝脏中GHR含量较多。IGF1基因是GH最主要和最重要的目标基因，GH与肝细胞特异性GHR结合可增加IGF1的基因表达与成熟肽链的分泌，从而促进IGF1的合成。IGF1同样需要与其受体结合，从而发挥生物学效应。IGF1的合成和分泌受血中GH水平的控制，GH本身和循环中的IGF1对GH的合成和分泌具有负反馈调节作用。GH与IGF1相互作用构成GH/IGF1轴，对机体组织的分化、增殖及物质代谢具有重要的调节作用〔4〕。

　　1.1 GH的生物学特征及功能

　　GH有种属特异性，人生长激素(hGH) 分子是非均一的，目前在血液循环中至少发现了20余种GH分子形式〔5〕。血中的GH以游离型及与生长激素结合蛋白(GHBP)结合型两种形式存在，结合型占GH总量的40%～45%。GHBP由多种组织(主要是肝脏)GHR的膜外区段经酶剪切脱离生成，随后进入血液循环，故血中GHBP的浓度可间接反映GHR的状态〔6〕。

　　GH的功能包括代谢效应、增殖效应和分化效应，主要通过两种可能的机制发挥功能：①直接作用，GH直接与靶细胞表面的GHR结合，刺激靶细胞的生长。②经胰岛素样生长因子(IGFs)等生长介质介导，GH刺激肝细胞释放IGFs，再经过IGFs作用于靶细胞促进细胞的增殖和生长。GH最普遍的作用是调理各种细胞的代谢过程〔7〕：①加速氨基酸特别是甘氨酸和亮氨酸进入细胞，促进DNA、RNA及蛋白质合成及正氮平衡和合成代谢，使骨骼、肌肉、结缔组织和各脏器发育。②抑制末梢组织摄取葡萄糖，促进肝糖异生、糖原分解和肝糖输出，升高血糖，对抗胰岛素的降血糖作用。③刺激甲状旁腺素的分泌，促进肠道中钙吸收、骨盐溶解、钙离子释放，维持机体钙、磷代谢平衡。

　　1.2 IGF1的生物学特性和功能

　　IGF1是IGFs的成员，由70个氨基酸组成，相对分子量为7 649 D。IGF1可在全身各处表达，血液中的IGF1主要来源于肝脏的生物合成，肾脏、肺、胸腺、脑、睾丸以及大肠等处都能检测到IGF1的存在〔8〕。IGF1的结构有45%与胰岛素相似，尤其是亲水表面的部分相似性，使IGF1具有胰岛素样活性，能与胰岛素竞争胰岛素受体的结合部位。

　　成人血中99%的IGF1与其结合蛋白(IGFBPs)结合，游离型IGF1在血液中发挥生物活性，并与结合型的IGF1相互转化，保证了血液中有均衡稳定的游离型IGF1发挥生物效应。在体内IGF1通过内分泌、旁分泌和自分泌方式发挥生物学作用：①调节物质代谢〔9〕：IGF1具有胰岛素样促进合成代谢的作用。它能在体外促进肌肉细胞摄取氨基酸和葡萄糖，使糖原合成增加，分解减少;在体内促进动物脂肪、蛋白质及糖原合成，降低血糖。②促进生长、免疫调节及参与神经元保护和突触重建等〔10～12〕。

　　2 GH/IGF1轴与糖尿病

　　2.1 GH与糖尿病

　　1型糖尿病和控制不良的2型糖尿病患者，都存在血GH升高现象。1型糖尿病患者，GH分泌的脉冲频率增加约50%，振幅、宽度也明显增加，且无论在白昼或夜间血中GH的平均浓度均明显升高〔13〕。Fainstein等〔14〕通过给予糖尿病患者外源性GHRH，发现糖尿病患者GH水平升高程度显著高于正常人，提示糖尿病患者存在对GHRH刺激的过度反应。另有研究发现〔15〕，胰岛素对肝细胞GHR的合成与转位具有调节作用：胰岛素通过活化丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径促进GHR的基因转录，同时，胰岛素又能通过活化磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路抑制GHR向细胞表面的转位，这两种作用的综合效果是胰岛素使肝细胞GHR数量增加。糖尿病时，胰岛素水平降低使肝脏GHR数量减少，同时循环中GH水平过高、GHBP水平下降，进一步加重了肝脏对GH的抵抗，合成IGF1减少，从而对垂体GH分泌的负反馈作用减弱，加重了GH的过度分泌。

　　2.2 IGF1与糖尿病

　　1型糖尿病和控制不良的2型糖尿病患者，普遍存在IGF1水平的降低，这与前面提到的肝脏GH抵抗有关。循环中的IGF1主要来源于肝脏，其合成受GH、胰岛素和营养状况等的调节〔16〕。循环中的IGF1只有不到1%以游离形式存在的，其余99%与IGFBPs结合，这些IGFBPs充当生物应答的缓冲剂，具有重要的生物学作用。

　　95%以上的IGF1与IGFBP3结合，其余的主要与IGFBP1和IGFBP2结合。IGF1、IGFBP3与酸不稳定亚单位(ALS)形成稳定的相对分子量为150 kD的三聚体，该复合物是IGF1的主要储备方式，使其免受降解，延长IGF1的半衰期，调节到达组织的IGF1的活性〔17〕。因此，IGFBP3对调节IGFI的生物活性具有重要作用。肝脏IGFBP3的合成受GH、胰岛素、IGF1、饮食等的调节，其水平与IGF1呈正相关〔18〕。Ramos等发现〔19〕，在链脲佐菌素诱导的糖尿病鼠中IGFBPl、IGFBP2及其mRNA水平升高，而IGFBP3水平却下降。Laursen等〔17〕发现1型糖尿病时，IGFBP3蛋白水解酶活性明显增强，导致完整的IGFBP3分子减少，使循环中IGFBP3水平进一步降低。也有研

　　究发现，1型糖尿病患者ALS水平较正常人下降30%〔20〕。因此，糖尿病时循环中IGFBP3和ALS水平的降低将使IGF1的水平进一步降低。1型糖尿病和控制不良的2型糖尿病患者，循环中IGFBP1水平显著升高，过多的IGFBP1多以磷酸化形式存在，磷酸化的IGFBP1与IGF1的亲和力较非磷酸化者高4～6倍，因此减少了游离IGF1的水平，降低其生物活性，加重GH高分泌〔21〕。

　　3 GH/IGF1轴与糖尿病慢性并发症

　　糖尿病慢性并发症包括微血管病变、大血管病变及神经病变等。微血管病变主要指肾病和眼底病变;大血管病变指心、脑和周围血管病变;神经病变主要有周围神经和自主神经病变。

　　3.1 GH/IGF1轴与糖尿病肾病

　　肾脏既是GH/IGF1轴的靶组织，又是产生和释放IGF1的场所。Flyvbjerg发现〔22〕，大鼠敲除GHR/GHBP基因后，可明显减少糖尿病肾脏病变的发生与发展;而表达GHR或GH基因的转基因动物肾脏迅速肥大，肾小球系膜扩张及肾小球硬化等形态变化与糖尿病肾损害相似。已经证实〔23〕，2型糖尿病肾脏肥大与GH/IGF1轴有关，且肾脏肥大的严重程度和血糖水平呈正相关。不论是1型还是2型糖尿病，血清IGF1与肌酐清除率有关，说明IGF1在早期糖尿病肾病中可能起一定作用〔17〕。虽然IGF1可使肾脏体积增大、肾小球滤过率及肾血流量增加，但IGF1并不引起肾脏微血管病变，肾脏微血管病变、肾小球硬化由糖尿病GH增高引起〔24〕。有学者发现〔25〕，青春期前起病的糖尿病很少发生糖尿病肾病，原因是GH/IGF1轴尚未发动;而成年型糖尿病因为有GH/IGF1轴参与，才会发生肾脏病变，故认为GH/IGF1轴的紊乱参与了糖尿病肾脏病变的发生与发展。

　　3.2 GH/IGF1轴与糖尿病视网膜病变

　　增殖性视网膜病变是导致糖尿病患者失明的主要原因。Danis等认为〔26〕，并不是整个视网膜病变过程均有IGF1增高，只有增生性病变时，循环中IGF1才增高。糖尿病患者玻璃体内IGF1与IGFBP3浓度与二者的血清浓度呈正相关，与糖尿病视网膜病变血管通透性增强以及血视网膜屏障功能减弱有关，从而促进玻璃体内新生血管形成〔27〕。IGF1在新生血管形成过程中，不仅能促进毛细血管内皮细胞的增殖与分化，还能促进凝血酶原激活物和氧自由基的释放，激活纤溶酶原，降解视网膜微血管的基底膜，使血管内皮细胞易于移动，导致新生血管形成出现增殖性视网膜病变〔28〕。GH在增殖性视网膜病变中的作用尚无定论，可能是GH直接作用于视网膜参与病变形成，或GH加重糖尿病代谢紊乱，通过高血糖损伤视网膜〔28〕。

　　3.3 GH/IGF1轴与糖尿病周围神经病变(DPN)

　　越来越多的证据表明GH/IGF1轴在DPN中具有重要作用。糖尿病大鼠IGF1基因表达水平的下降广泛存在于周围神经系统、中枢神经系统及神经系统以外的组织器官中。糖尿病时，大鼠脊神经节及脊髓中IGF1的mRNA表达水平显著下降，其下降程度与脊髓及周围神经传导异常相关〔29〕。高血糖导致的IGF1缺乏可能造成神经的磷酸化异常，导致神经元轴突转运异常，同时IGF1的缺乏还能引起半胱氨酸天门冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase3)通道激活，导致神经节细胞和雪旺氏细胞内线粒体肿胀、线粒体内膜破坏，最终出现轴突退化和细胞凋亡〔30〕。有研究表明，伴有DPN的糖尿病患者血清中IGF1及IGF1受体水平较不伴有DPN的患者及非糖尿病患者显著降低，患者的神经功能缺损评分与血中IGF1水平呈负相关，提示IGF1及其受体水平下降与糖尿病神经损害密切相关〔29〕。

　　4 GH/IGF1轴与糖尿病的治疗与展望

　　研究发现〔31〕，重组人IGF1(rhIGF1)具有促进合成代谢及胰岛素样作用。1型糖尿病患者GH/IGF1轴紊乱，包括GH的高分泌和较低水平的IGF1，较高水平的GH促进胰岛素抵抗，导致高血糖难以控制。强化胰岛素治疗只能部分校正这些异常，rhIGF1联合胰岛素治疗，rhIGF1可以替代IGF1恢复循环中IGF1水平，通过负反馈机制降低GH水平并且增加胰岛素敏感性，从而改善高血糖。在胰岛素中添加rhIGF1用于治疗1型糖尿病患者可以矫正GH的高分泌，改善胰岛素的敏感性和控制高血糖，并减少胰岛素的需要量〔32〕。因2型糖尿病患者常常伴有胰岛素抵抗症，给予这些患者使用rhIGF1后，也有降低血糖水平的作用，所以也可用于治疗2型糖尿病〔33〕。

　　WilkinsonBerka等〔28〕认为GH/IGF1轴的紊乱促进了糖尿病视网膜病变的发展。GHR拮抗剂、生长抑素类似剂及IGF1受体拮抗剂等的应用可以减少由于缺氧所诱导的视网膜新生血管形成，将对糖尿病视网膜病变患者起到积极作用〔34〕。由于IGF1具有促进神经细胞增殖、分化和营养作用，IGF1在糖尿病神经病变中的应用成为可能。Chu等〔35〕观察到糖尿病鼠给予IGF1与IGF2可阻止痛觉过敏的进展，感觉神经的病理性再生也可部分获得逆转。付庆华等发现〔36〕，通过用少量重组人生长激素(rhGH)多处分点注入糖尿病足创面内，能补偿糖尿病足因神经和外周血管病变引起的溃疡内生长因子等的缺乏，促进局部组织蛋白质合成，刺激胶原体细胞合成为纤维细胞，加快巨噬细胞分裂增殖，加速新肉芽组织修复，促进伤口愈合。因为IGF1具有增加肾小球滤过率、肾血流量以及肌酐清除率的作用，故考虑可被用于治疗肾功能不全、糖尿病性肾病〔37〕。最近在动物实验中还发现IGF1具有保护和促胰岛β细胞生长的作用〔38〕;在CD4/CD8 T淋巴细胞上发现IGF1受体，故IGF1还可作用于免疫系统，通过调节T细胞以及自然杀伤细胞的活性，对免疫系统产生作用，延缓糖尿病的发生〔11〕。

　　目前，IGF1制剂有可能为糖尿病及其并发症、胰岛素抵抗等提供一个新的治疗途径，但长期使用IGF1制剂的安全性、有效性和实用性尚需进一步研究证实。

　　【参考文献】

　　1 廖二元，超楚生.内分泌学(下册)〔M〕.北京：人民卫生出版社，2001：1 434.

　　2 Chiarelli F，Giannini C，Mohn A.Growth，growth factors and diabetes〔J〕. Eur J Endocrinol,2004;3:10917.

　　3 Holt RI，Simpson HL,Snksen PH.The role of the growth hormoneinsulinlike growth factor axis in glucose homeostasis〔J〕.Diabet Med，2003;20(1):315.

　　4 Gibney J，Healy ML，Snksen PH. The growth hormone/insulinlike growth factorI axis in exercise and sport〔J〕. Endocr Rev，2007;28(6):60324.

　　5 Cogan JD，Phillips JA，Schenkman SS,et al.Familial growth hormone deficiency:a model of dominant and recessive mutations affecting a monomeric protein〔J〕.J Clin Endocrinal Metab,1994;79(5):12615.

　　6 Lanning NJ，CarterSu C.Recent advances in growth hormone signaling〔J〕.Rev Endocr Metab Disord，2006;7(4):22535.

　　7 Bresson JL，Jeay S，Gagnerault MC,et al.Growth hormone(GH) and prolactin receptors in human peripheral blood mononuclear cells：relation with age and GHbinding protein〔J〕.Endocrinology,1999;140(7):3203 9.

　　8 Murugasu E.Recent advances in the treatment of sensorineural deafness〔J〕.Ann Acad Med Singapore，2005;34(4):31321.

　　9 Sjgren K,Wallenius K,Liu JL,et al.Liverderived IGFI is of importance for normal carbohydrate and lipid metabolism〔J〕.Diabetes，2001;50(7):153945.

　　10 Clemmons DR,Moses AC,Mckay MJ,et al.The combination of insulin1ike growth factor 1 and insulin1ike growth factorbinding protein3 reduces insulin requirements in insulindependent type 1 diabetes：evidence for in vivo biological activity〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2000;85(4):151824.

　　11 Welniak LA，Sun R，Murphy WJ.The role of growth hormone in Tcell development and reconstitution〔J〕.J Leukoc Biol，2002;71(3):3817.

　　12 Pu SF，Zhuang HX，Marsh DJ,et al.Timedependent alteration of insulinlike growth factor gene expression during nerve regeneration in regions of muscle enriched with neuromuscular junctions〔J〕.Brain Res Mol Brain Res，1999;63(2):20

　　716.

　　13 Halldin MU，Tylleskar K，Hagenas L,et al.Is growth hormone hypersecretion in diabetic adolescent girls also a daytime problem〔J〕?Clinical Endocrinology，1998;48(6):78594.

　　14 Fainstein Day P，Fagin JA，Vaqlio RM,et al.Growth hormoneinsulinlike growth factor1 axis in adult insulindependent diabetic patients：evidence for central hypersensitivity to growth hormonereleasing hormone and peripheral resi

　　stance to growth hormone〔J〕.Horm Metab Res,1998;30(12):73742.

　　15 Leung KC，Doyle N，Ballesteros M,et al.Insulin regulation of human hepatic growth hormone receptors：divergent effects on biosynthesis and surface translocation〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2000;85(12):471220.

　　16 Very NM，Kittilson JD，Klein SE,et al.Somatostatin inhibits basal and growth hormonestimulated hepatic insulinlike growth factorI production〔J〕.Mol Cell Endocrinol，2008;281(12):1926.

　　17 Laursen T，Flyvbjerg A，Jrgensen JO,et al.Stimulation of the 150kilodalton insulinlike growth factorbinding protein3 ternary complex by continuous and pulsatile patterns of growth hormone (GH) administration in GHdeficient p

　　atients〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2000;85(11):43104.

　　18 Hauffa BP，Lehmann N，Bettendorf M,et al.Central laboratory reassessment of IGFI，IGFbinding protein3，and GH serum concentrations measured at local treatment centers in growthimpaired children：implications for the agreement be

　　tween outpatient screening and the results of somatotropic axis functional testing〔J〕.Eur J Endocrinol，2007;157(5):597603.

　　19 Ramos S，Goya L，Martín MA,et al.Influence of hypothyroidism on circulating concentrations and liver expression of IGFbinding proteins mRNA from neonatal and adult rats〔J〕.J Endocrinol，2002;172(2):36373.

　　20 Cheetham TD，Holly JM，Baxter RC,et al.The effects of recombinant human IGFI administration on concentrations of acid labile subunit，IGF binding protein3，IGFI，IGFII and proteolysis of IGF binding protein3 in adolescents wi

　　th insulindependent diabetes mellitus〔J〕.J Endocrinol,1998;157(1):817.

　　21 Clauson PG，Brismar K，Hall K,et al.Insulinlike growth factorI and insulinlike growth factor binding protein1 in a representative population of type 2 diabetic patients in Sweden〔J〕.Scand J Clin Lab Invest，1998;58(4):35360.

　　22 Flyvbjerg A.The role of growth hormone in the pathogenesis of diabetic kidney disease〔J〕.Pediatr Endocrinol Rev，2004;3:5259.

　　23 Akturk M，Arslan M，Altinova A,et al.Association of serum levels of IGFI and IGFBP1 with renal function in patients with type 2 diabetes mellitus〔J〕.Growth Horm IGF Res,2007;17(3):18693.

　　24 Wanke R，Wolf E，Brem G,et al.Role of podocyte damage in the pathogenesis of glomerulosclerosis and tubulointerstitial lesions：findings in the growth hormone transgenic mouse model of progressive nephropathy〔J〕.Verh Dtsch Ges Pathol，2001;85:2506.

　　25 孙 倪.胰岛素样生长因子1与糖尿病〔J〕.国外医学·内科学分册，1997;24(1)：69.

　　26 Danis RP，Ciulla TA，Criswell M,et al.Antiangiogenic therapy of proliferative diabetic retinopathy〔J〕.Expert Opin Pharmacother，2001;2(3):395407.

　　27 Spranger J，Bühnen J,Jansen V，et al.Systemic levels contribute significantly to increased intraocular IGFI，IGFII and IGFBP3〔correction of IFGBP3〕 in proliferative diabetic retinopathy〔J〕.Horm Metab Res,2000;32(5):196200.

　　28 WilkinsonBerka JL，Wraight C，Werther G.The role of growth hormone，insulinlike growth factor and somatostatin in diabetic retinopathy〔J〕.Curr Med Chem，2006;13(27):330717.

　　29 Pierson CR，Zhang W，Murakawa Y,et al.Insulin deficiency rather than hyperglycemia accounts for impaired neurotrophic responses and nerve fiber regeneration in type 1 diabetic neuropathy〔J〕.J Neuropathol Exp Neurol，2003;62(3):26071.

　　30 Russell JW，Sullivan KA，Windebank AJ,et al.Neurons undergo apoptosis in animal and cell culture models of diabetes〔J〕.Neurobiol Dis,1999;6(5):34763.

　　31 Conti E，Musumeci MB，Assenza GE,et al.Recombinant human insulinlike growth factor1：a new cardiovascular disease treatment option〔J〕? Cardiovasc Hematol Agents Med Chem，2008;6(4):25871.

　　32 Saukkonen T，ShojaeeMoradie F，Williams RM,et al.Effects of recombinant human IGFI/IGFbinding protein3 complex on glucose and glycerol metabolism in type 1 diabetes〔J〕.Diabetes，2006;55(8):236570.

　　33 MohamedAli V，Pinkney J.Therapeutic potential of insulinlike growth factor1 in patients with diabetes mellitus〔J〕.Treat Endocrinol，2002;1(6):399410.

　　34 Seigel GM，Lupien SB，Campbell LM,et al.Systemic IGFI treatment inhibits cell death in diabetic rat retina〔J〕.J Diabetes Complications,2006;20(3):196　204.

　　35 Chu Q，Moreland R，Yew NS,et al.Systemic insulinlike growth factor1 reverses hypoalgesia and improves mobility in a mouse model of diabetic peripheral neuropathy〔J〕.Mol Ther，2008;16(8):14008.

　　36 付庆华，莫桂英，叶慧芳，等.慷舒灵生长激素局部治疗糖尿病足的临床研究〔J〕.中华全科医学，2008;6(7)：6689.

　　37 Landau D，Segev Y，Afargan M,et al.A novel somatostatin analogue prevents early renal complications in the nonobese diabetic mouse〔J〕. Kidney Int，2001;60(2):50512.

　　38 Casellas A，Salavert A，Agudo J,et al.Expression of IGFI in pancreatic islets prevents lymphocytic infiltration and protects mice from type 1 diabetes〔J〕.Diabetes，2006;55(12):324655.