短期CSII治疗后应用门冬胰岛素30与预混人胰岛素30R治疗老年糖尿病的疗效对比

　　作者：黄必勤 作者单位：(广西河池市第一人民医院内分泌科，广西宜州546300)

　　【摘要】 目的 在高血糖老年糖尿病患者中胰岛素泵持续皮下输注胰岛素(CSII)治疗血糖基本达标后改用双时相注射门冬胰岛素30或预混人胰岛素30R继续治疗，对比观察两种胰岛素的有效性及安全性。方法 将80例老年糖尿病患者经CSII治疗后，随机分成门冬胰岛素30(治疗组)和预混人胰岛素30R(对照组)各40例，比较两组治疗血糖再达标时间、达标时的胰岛素用量、低血糖发生率，进一步观察12周后餐后2h血糖(2hPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)情况。结果 治疗组血糖再达标时间提早，治疗12周后HbA1c、2hPG下降更明显，低血糖发生率较对照组低(P<0.01或P<0.05)。结论 在大部分老年糖尿病高血糖患者中，短期带胰岛素泵后改用门冬胰岛素30治疗相对改用预混人胰岛素30R是更为有效且安全的治疗方案。

　　【关键词】 老年人;糖尿病，2型;胰岛素输注系统;门冬胰岛素30

　　胰岛素泵持续皮下输注胰岛素(CSII)治疗可以平稳控制血糖，减少血糖波动，明显减少低血糖发生的风险，住院的高血糖老年糖尿病患者，有适应证者予以CSII治疗是较理想的降糖治疗方案之一。但是胰岛素泵未普及使用，临床上在血糖基本上达标后大都采取继续皮下注射双时相胰岛素治疗，如何选择胰岛素?笔者选择门冬胰岛素30与预混人胰岛素30R进行对比研究，观察其有效性及安全性，现报告如下。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　选择2008年1月～2010年1月在河池市第一人民医院内分泌科住院的高血糖老年糖尿病患者80例，给予CSII治疗至基本达标[空腹血糖≤7.0mmol/L，餐后2h血糖(2hPG)≤11.0mmol/L]后，随机分成两组，门冬胰岛素30(治疗组)40例，预混人胰岛素30R(对照组)40例。入组条件：年龄61～85岁，无心、肝、肾功能障碍，病程(6.01±4.4)个月，糖化血红蛋白(HbA1c)均≥10.0%，按照1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准确诊为2型糖尿病患者。除外有急性感染性疾病、糖尿病急性并发症以及其他影响糖代谢的疾病患者。两组患者一般资料如下，见表1。

　　表1 两组患者治疗前一般情况的比较(略)

　　1.2 研究方法

　　CSII治疗采用韩国丹纳公司胰岛素泵，经皮下输入诺和灵R治疗，全日胰岛素总量的50%～60%为基础量，其余40%～50%为餐前追加量，在进餐前分次泵入，检测指尖血糖8次/d(三餐前、三餐后、睡前、凌晨3：00)，根据血糖情况调整基础量和餐前追加量，治疗达标(空腹血糖控制于6.0～7.0mmol/L，2hPG 10.0～11.0mmo/L)后转换用门冬胰岛素30或预混人胰岛素30R，均设计为早、晚餐前注射，早餐前剂量为CSII治疗血糖达标时胰岛素日总量2/3日剂量减2IU，晚餐前剂量为CSII治疗血糖达标时胰岛素日总量1/3日剂量加2IU，继续监测血糖并根据早餐、晚餐前血糖分别调整晚餐、早餐前胰岛素剂量，每2天调整1次。记录各组早、晚餐前血糖达标所需时间，观察转为双时相胰岛素治疗后血糖再次达标时间、胰岛素用量及低血糖发生率，并观察12周后2hPG、HbA1c。血糖测定采用台湾瑞特血糖仪，HbA1c测定采用高效液相法测定(日本ARKRAY公司HA8160全自动分析仪)。

　　1.3 统计学分析

　　应用SPSS13.0软件进行统计学分析，计量资料结果以(±s)表示，组间资料比较采用t检验，两组低血糖发生率比较采用χ2检验。

　　2 结果

　　从CSII治疗转换为双时相皮下注射胰岛素治疗后，各组血糖再次达标时间、日胰岛素用量、低血糖发生率及出院12周后2hPG、HbA1c比较：治疗组2hPG再达标所需时间比对照组明显提早，治疗12周后2hPG及HbA1c比对照组改善显著，低血糖发生率也低于对照组(P<0.01或P<0.05)，见表2。对低血糖的监测结果为CSII治疗时两组各有无症状低血糖2例，转为治疗组有轻度低血糖5例，无重度低血糖及夜间症状低血糖;转为对照组有低血糖13例，其中重度低血糖1例(血糖≤3.9mmol/L，系注射胰岛素后未在30min内进餐而引起，有多汗、乏力、意识模糊，在别人帮助补充葡萄糖后神经症状得到明显的改善)，有5例夜间出现症状低血糖但非严重低血糖。表2 转换治疗血糖再次达标后各组达标时间、日胰岛素用量及低血糖发生率比较(略)

　　3 讨论

　　英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)的结果表明，强化血糖控制可以减少1型和2型糖尿病微血管并发症的发生率[1]，而其2000年发表的观察性研究中还证实，高血糖和发生心血管疾病的危险性呈连续性相关，HbA1c每降低1%，发生急性心肌梗死的危险下降12%，出现任何糖尿病相关的终点事件或死亡的危险降低21%[2]。研究公布后一直指引着糖尿病治疗。然而，ACCORD研究[3]强化治疗组病死率增加的结果又困扰了临床医生，虽研究的结果分析尚无定论，该研究中选择的对象为高危患者(约30%患者已经合并心脏病)且采用的是激进的强化治疗方案(治疗目标HbA1c<6%)，使得强化组低血糖发生率远高于常规组，就是同时参与过ACCORD研究的莱特(Leiter)教授也认为，导致死亡风险增加的并非强化降糖本身，不合理的治疗方案才是症结所在，但对于过程的分析仍提示：在血糖干预策略上，要从只注重降糖效果转向同时关注效果与安全。而老年糖尿病患者的生理特点更要求必须做到平稳达标而安全降糖，正如ADA 2009糖尿病诊疗指南提出：老年糖尿病患者血糖控制目标不一定那么严格，但是所有老年患者都应避免高血糖临床症状或急性高血糖并发症出现，如果患者在不引起低血糖的情况下，空腹血糖控制在12.60mg/L以下，随机血糖控制在18.00～20.00mg/L范围，其临床结果相对是较理想的，对住院高血糖患者血糖控制首选胰岛素治疗。CSII可以更好地模拟正常人体生理性胰岛素分泌的模式，因而可以依其实现平稳降糖治疗，有研究资料表明[4]，使用胰岛素泵治疗的患者，严重低血糖的发生平均降低80%。本研究结合短期CSII及较理想的双时相胰岛素制剂治疗，力求探讨一种快捷、高效、安全、有利于治疗的衔接且具有依从性的高血糖处理方案。

　　预混人胰岛素30R中的短效人胰岛素在高浓度时聚合成六聚体，皮下注射后要经过解离成单体才容易通过毛细血管吸收入血，随着用量增加而六聚体解离吸收所需时间也增加，结果造成胰岛素作用高峰延迟，使得相当数量的患者出现餐后高血糖和下一餐前的低血糖。通过将人胰岛素B28位上的脯氨酸替换为带有负电荷的门冬氨酸形成的门冬氨酸胰岛素，因电荷排斥作用而胰岛素分子的结合力下降，使六聚体和二聚体能迅速解离为单体，其峰值更高、起效更快，餐时注射后胰岛素峰与餐后高血糖峰的同步性大大提高，可有效降低餐后血糖的漂移。门冬胰岛素30的速效部分回落更快而与中效叠加更少，下一餐前低血糖的危险性相对减少，也减少了治疗性的血糖波动性;其70%鱼精蛋白结晶门冬氨酸胰岛素与预混人30R中的鱼精蛋白人胰岛素相同，可以提供类似的基础胰岛素分泌作用，因此它比人胰岛素30R更好地模拟生理性胰岛素分泌。研究表明[5]，使用诺和锐30可以显著地降低HbA1c，每天两次注射，可以使52%的患者HbA1c≤6.15%，使70%的患者HbA1c<7%。而其与使用预混人胰岛素相比，严重低血糖事件也减少[6]。使用诺和锐30还可显著减少夜间低血糖及严重低血糖事件的发生率[7]。从本研究结果看，治疗组的餐后血糖再达标时间比对照组提早，2hPG、HbA1c的改善优于对照组，差异有高度显著性(P均<0.01)，说明使用门冬胰岛素30的患者能更快地使血糖达标，更好地控制餐后血糖，改善HbA1c而低血糖发生率更低，两组胰岛素用量比较差异无显著性(P>0.05)。此外，两组间低血糖发生率的差异也有显著性(P<0.05)。说明使用门冬胰岛素30可以减少低血糖事件，减少了日夜血糖波动性。加上在入院时先予CSII治疗，也无一例严重低血糖事件及夜间症状低血糖，这表明，在大部分老年糖尿病高血糖患者中，短期胰岛素泵后改用门冬胰岛素30治疗相对于改用预混人胰岛素30R是更为有效且安全的治疗方案。从给药时间看，门冬胰岛素30注射可于餐时或者餐后15min内注射，使其治疗安全性、依从性高于预混人胰岛素30R;此外，相当部分老年患者依赖于家属注射胰岛素治疗，而门冬胰岛素30可以1天2次注射，其治疗依从性也高于胰岛素“三短一长”治疗方案。所以短期胰岛素泵治疗后改用门冬胰岛素30治疗不失为“平稳降糖、安全达标、依从性高”的高血糖处理方案。

　　【参考文献】

　　[1]UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33) [J]. Lancet,1998,352:837-853.

　　[2]Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2diabetes(UKPDS 35):prospective observational study [J]. Br MedJ,2000,321:405-412.

　　[3]The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes [J]. N Engl JMed, 2008, 358:2545-2559.

　　[4]Bode BW. Reduction of severe hypoglycemia with long-term continuous subcutanceous insulin infusion in type 1 diabetes [J]. Diabetes Spectrum,1994,7(2):80-84.

　　[5]Garber AJ, Wahlen J, Wahl T, et al. At tainment of glycaemic goals in type 2 diabetes with once, twice,orthrice daily dosing with biphasic insulin aspart 70/30(The 12223 study) [J]. Diabetes Obes Metab,2006,8(1):58-66.

　　[6]Boehm BO, Vaz JA, Brondsted L, et al. Long-term efficacy and safety of biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes [J]. Eur J Intern Med,2004,15(8):496-502.

　　[7]McNally P, Fitch M, Nelson G. Patients with type 2 diabetes mellitus have lower rates of nocturnal hypoglycemia on biphasic insulin aspart (BIAsp 30) than onbiphasic human insulin230 (BHI30): Data from the REACH study [J]. Diabetologia,2004,47(Suppl 1):A327.