脂联素及糖脂代谢异常与乳腺癌发生、转移的关系

　　作者：许聿新 孟令国 刘法银 陈丽 于婷 张莉 张雯雯 侯为开 作者单位：山东大学齐鲁医院内分泌科，山东 济南 250012

　　【摘要】目的 研究血清脂联素、血糖及血脂水平与乳腺癌发病风险及转移的关系。方法 测定80例乳腺癌患者和50例对照组受试者的血清脂联素、空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平,探讨其与乳腺癌的关系。结果 乳腺癌组、淋巴结转移组血清脂联素及HDLC水平分别低于正常对照组、无转移组(P<0.01或 P<0.05);乳腺癌组,淋巴结转移组FPG、TG分别高于对照组及无转移组(P<0.01或 P<0.05)。Logistic回归分析发现，降低的脂联素(OR:0.805,P<0.01)和HDLC(OR:0.087,P<0.05)增加乳腺癌的风险性，而升高的TG(OR:4.806,P<0.05)增加乳腺癌的风险性;降低的脂联素(OR:0.725,P<0.01),升高的FPG(OR:2.354,P<0.05)增加乳腺癌转移的风险。结论 低脂联素血症是乳腺癌发病和转移的独立危险因素;糖脂代谢异常也可能与乳腺癌的发病及转移有关。

　　【关键词】 脂联素 高血糖症 血脂异常 乳腺癌

　　随着饮食习惯的改变，超重及肥胖与乳腺癌的关系受到越来越多的重视，已经有研究发现肥胖与绝经后乳腺癌的发病和预后密切相关〔1，2〕，但是两者关系的内在机制尚不明确。近来有研究发现脂肪组织可以分泌瘦素、脂联素、抵抗素等脂肪因子〔3〕，高瘦素血症与乳腺癌的发病有关，且脂联素可能也与乳腺癌的发病有关〔4，5〕，但并未得到一致的结论;肥胖者多合并有糖脂代谢紊乱，而糖脂代谢异常与乳腺癌发生的关系仍不确定。本研究拟通过测定中国乳腺癌患者的血清脂联素以及血糖血脂水平探讨其与乳腺癌发生以及转移的关系。

　　1 对象和方法

　　1.1 研究对象 乳腺癌组：2005年1月～2006年1月在本院首次诊断并接受手术治疗的乳腺癌患者80例，年龄38～65(平均50.34±7.01)岁，绝经前43例，绝经后37例，浸润性导管癌46例，浸润性小叶癌24例，髓样癌及其他病理类型10例。TNM分期(1997年国际抗癌联盟临床分期)：Ⅰ期13例，Ⅱ期43例，Ⅲ期24例;腋窝淋巴结转移(LNM+)41例，无淋巴结转移(LNM-)39例，之前未经过放疗及化疗，并且所有病例均在术后得到病理证实。正常对照组：同期在我院查体的健康个体50名，均为女性，年龄与乳腺癌组匹配，年龄35～65(平均49.68±8.94)岁，绝经前26例、绝经后24例，经过体格检查及乳腺超声检查无乳腺良恶性疾病，无其他肿瘤病史及家族史。两组受试者年龄、月经初潮年龄、初产年龄、结婚年龄、乳腺癌一级亲属家族史、吸烟、饮酒、月经状况、绝经年龄、体重指数(BMI)比较均无显著性差异，但乳腺癌组腰围(WC)〔(78.64±4.15) cm〕明显高于对照组〔(77.02±4.84) cm〕(P<0.05)。

　　1.2 方法 所有受试者采血前禁食高脂食物，过夜禁食12 h，按照WHO标准测量体重指数(BMI)、WC;空腹抽血，空腹血糖(FPG),甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、总胆固醇(TC) 在全自动生化分析仪上测定;另空腹抽取肘静脉血3 ml，常规分离血清，保存于-20℃，应用双抗体夹心ELISA法测定(试剂盒购自Phoenix Biotech， USA) 血清脂联素水平,批内差异<7.2%，批间差异<9.2%。操作严格按照说明书。询问病史、初次生育、月经初潮及绝经年龄、生育史、吸烟及饮酒情况，乳腺癌家族史。

　　1.3 统计学处理 采用SPSS13.0软件处理，计量数据应用x±s表示，两组间比较应用t检验，多组间比较应用最小显著差(LSD)t检验，肿瘤大小与各因素之间的关系应用直线相关分析、逐步回归分析，血清脂联素、血糖及血脂与乳腺癌发病和淋巴结转移危险性的关系应用Logistic多元逐步回归分析。

　　2 结果

　　2.1 各组血清脂联素水平 乳腺癌组、绝经后乳腺癌组血清脂联素水平明显低于对照组(P<0.01)。绝经前乳腺癌组脂联素水平略低于对照组，但不显著(P>0.05);淋巴结转移组与无转移组之间比较有显著差异(P<0.01)，TNM组间两两比较，Ⅰ期与Ⅱ期，Ⅰ期与Ⅲ期之间脂联素水平有显著差异(P<0.01)(表1，表2)。

　　2.2 各组血糖与血脂水平 乳腺癌组与对照组之间FPG(P<0.05)、TG(P<0.01)、HDLC(P<0.01)水平差异显著，而TC、LDLC在两组间无显著差异;绝经前两组之间血脂、血糖水平无显著差异;绝经后两组之间HDLC(P<0.01)、FPG(P<0.01)、LDLC(P<0.05)、TG(P<0.05)水平有显著差异;淋巴结转移组与无转移组之间HDLC、FPG、TG以及TC水平有显著差异(均P<0.05);TNMⅠ期与Ⅲ期组间FPG水平差异显著(P<0.01)，Ⅰ期与Ⅱ期，Ⅰ期与Ⅲ期组间TG水平差异显著(P<0.05);而Ⅱ期与Ⅲ期组间各指标比较差异均不显著(表1，表2)。

　　2.3 肿瘤大小与脂联素、血糖及血脂水平的关系 肿瘤大小与血清脂联素水平(r=-0.643,P<0.01)、HDLC水平(r=-0.304,P<0.01)呈负相关;与TG(r=0.327,P<0.01)、FPG(r=0.635,P<0.01)水平呈正相关。以脂联素、TG、TC、HDLC、LDLC、FPG、BMI、WC为自变量，以肿瘤大小为因变量进行多元逐步回归分析发现：脂联素(R2=0.414，P<0.01)及FPG(R2=0.602，P<0.01)与肿瘤大小密切相关。

　　2.4 脂联素、血糖及血脂水平与乳腺癌发病风险性、淋巴结转移的关系 以脂联素、TG、TC、HDLC、LDLC、FPG、BMI、WC为自变量，分别以乳腺癌发病风险以及淋巴结转移为因变量进行Logistic回归分析发现，降低的脂联素(OR:0.805,P<0.01)和HDLC(OR:0.087,P<0.05)增加乳腺癌的风险性，而升高的TG(OR: 4.806,P<0.05)增加乳腺癌的风险性;降低的脂联素(OR:0.725,P<0.01)，升高的FPG(OR:2.354,P<0.05)增加乳腺癌转移的风险。

　　表1 绝经前后两组脂联素、血糖及血脂比较(略)

　　与对照组相比：1) P<0.05，2) P<0.01;与绝经后对照组比较：3)P<0.05，4)P<0.01

　　表2 LNM及TNM分期乳腺癌各组脂联素、血糖及血脂水平(略)

　　与LNM-组相比：1) P<0.05，2) P<0.01;与TNMⅠ期组相比：3)P<0.05，4) P< 0.01

　　3 讨论

　　多个大型临床研究发现肥胖与绝经后乳腺癌的发生密切相关，但其机制现仍不甚清楚，有人认为可能与肥胖者绝经后体内激素水平的变化，尤其是内源性雌激素水平增高有关〔6〕，但是雌激素的间接作用不能完全解释肥胖介导的乳腺癌风险增加，与肥胖密切相关的糖脂代谢与脂联素可能介导肥胖与乳腺癌的关系。

　　本研究中Logistic回归分析显示低脂联素血症可以增加绝经后乳腺癌的风险性，低脂联素血症可能与LNM和TNM分期有关。Takahata等发现在正常乳腺上皮细胞和乳腺癌上皮细胞中均存在脂联素受体(AdipoR1和Adipo R2)〔7〕;Dieudonne 等〔8〕发现MCF7乳腺癌细胞中存在脂联素受体，脂联素与受体结合后可以抑制肿瘤细胞的生长，抑制AMP激酶活性，并使p42/p45MAPK激酶失活，以上实验证据提示脂联素可以与受体结合直接抑制乳腺癌上皮细胞的增生，这可能是脂联素与乳腺癌风险关系的基础。本研究发现乳腺癌组脂联素水平明显低于对照组，在绝经后更为明显，与Chen等〔5〕、Miyoshi〔4〕等和Mantzoros〔9〕等结果相同。Miyoshi等〔2〕研究发现脂联素与肿瘤大小有关，低脂联素水平者肿瘤较大，与本研究一致。但是Miyoshi等〔4〕发现在绝经前两组血清脂联素水平也有显著差异，与本研究结果不一致;本研究还发现在高TNM组、LNM+组脂联素水平明显低于低TNM组及LNM组，提示低脂联素血症可能是LNM危险因素，也与Miyoshi等〔4〕的研究不一致。Brakenhielm 等〔10〕发现脂联素对血管的生成起负性调节作用，他们发现脂联素可以阻止小鸡绒毛膜尿囊膜和鼠角膜的血管生成，并且体外研究发现脂联素可以抑制内皮细胞的增殖和迁移，减弱多种生长因子诱导的血管平滑肌的增殖效应，抑制血管平滑肌的生成，提示脂联素可能抑制新生血管的生成，不利于肿瘤的转移，与本研究结果相一致。

　　本研究发现乳腺癌组和对照组之间TG、HDLC水平有显著性差异，绝经后两组LDLC水平也有显著差异;高TG、低HDLC可以增加乳腺癌发病的风险性，血脂异常与肿瘤的大小相关。尽管有研究已经发现血脂异常可能与乳腺癌发生的风险性相关，但是由于人种、病人分期的选择、肿瘤病理类型的选择及绝经状况等方面的差异，TG、LDLC、HDLC及TC在乳腺癌发病过程中的变化并没有一致的结论。Ray〔11〕、Schreier〔12〕以及Furberg〔13〕等研究发现乳腺癌患者HDLC降低、TG升高，与本研究一致;而Kiran〔14〕)研究发现印度乳腺癌患者TC和LDLC升高，而HDLC和极低密度脂蛋白(VLDL)则与对照组相比无显著差异，早期的研究还发现乳腺癌患者HDLC水平升高。脂质异常与乳腺癌发生的机制现尚不明确。可能的机制为：TG可以导致性激素结合球蛋白降低，使游离的雌激素水平增高，雌激素可以刺激乳腺细胞增殖，促发乳腺癌的发生;血液中高浓度脂质中的不饱和脂肪酸容易被氧化，生成脂质过氧化产物，产生过多的氧自由基，可以导致细胞突变;有研究证明HDLC可以减少酶或非酶途径生成H2O2、超氧阴离子以及羟自由基而发挥抗癌和抗氧化作用，因此HDLC降低失去了其保护作用〔15〕。本研究还发现糖代谢异常与肿瘤的大小和转移有密切的关系，糖代谢异常与胰腺癌、结直肠癌有密切的关系，但是Manjer等〔16〕和Muti等〔17〕在研究高血糖与乳腺癌的关系时得出不同的结论。有报道高胰岛素血症与乳腺癌的关系密切，胰岛素可以与乳腺上皮细胞以及乳腺癌上皮细胞的胰岛素受体结合促进其增生〔17〕，因此高血糖可能仅是高胰岛素血症，胰岛素抵抗的外在表现。

　　总之，本研究发现低脂联素血症是乳腺癌发病和转移的独立危险因素，并且与肿瘤的大小和TNM分期密切相关，可能与肿瘤的预后相关;另外，糖脂代谢异常与乳腺癌的发生和转移密切相关，提示脂联素与糖脂代谢异常可能是肥胖与乳腺癌关系的内在机制，因此血清脂联素水平有可能作为乳腺癌的预测因素;积极干预糖脂代谢异常，有可能减少乳腺癌的发生风险。

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