血管紧张素转化酶抑制剂对糖尿病肾病早期肾小管功能的保护作用研究

　　作者：陈燕 申志祥 陈秀益 卞茸文 顾留宝 解雨春 作者单位：210024江苏省南京市，江苏省老年医学研究所糖尿病防治研究中心

　　【摘要】 目的 探讨血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)对肾小管功能的保护作用。 方法 选择142例2型糖尿病合并高血压的患者，按治疗方法不同分A组(降糖的同时口服ACEI类降压药)和B组(降糖的同时口服非ACEI类降压药)，检测各组尿N乙酰β葡萄糖苷酶(NAG)、视黄醇结合蛋白(RBP)、α1微球蛋白(α1MG)、IV胶原(CIV)水平，并进行统计学分析。 结果 A组尿微量白蛋白排泄明显低于B组(P<0.05);肾小管功能指标中尿RBP明显低于B组(P<0.05)，而NAG、α1MG、CIV差异无显著性意义(P>0.05)。 结论 ACEI能明显减少糖尿病肾病患者尿白蛋白的排泄，而且对糖尿病肾病患者的肾小管功能有保护作用，糖尿病患者应提前使用ACEI类降压药。

　　【关键词】 血管紧张素转换酶抑制剂 糖尿病肾病 肾小管功能 老年人

　　Protective effects of angiotensin converting enzyme inhibitors on renal tubular function in patients with diabetic nephropathy CHEN Yan,SHEN Zhixiang,CHEN Xiuyi,BIAN Rongwen,GU Liubao,XIE Yuchun. Diabetes Center，Jiangsu Provincial Geriatrics Research Institute,Nanjing 210024,China

　　【Abstract】　Objective To investigate the protective effects of angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEI) on the renal tubular function. Methods 142 patients with type 2 diabetes accompanied with hypertension were recruited in this study and divided into two groups. Patients in group A received antidiabetes treatment and ACEI，while patients in group B received antidiabetes treatment and nonACEI medicines. The renal tubular function was determined by the detection of urinary NacetylβDglucosaminidase (NAG),retinabinding protein (RBP),α1microglobulin (α1MG) and collagen type IV (CIV). Results The urinary albumin excretion was significantly lower in patients of group A than those in patients of group B (P<0.05). The levels of NAG,α1MG and CIV did not show significant difference between the two groups (all P>0.05). Conclusions ACEI can significantly reduce the urinary albumin excretion and provide protective effects for patients with diabetic nephropathy. Diabetic patients should use ACEI as hypotensive drug in advance.

　　【Key　words】 angiotensin converting enzyme inhibitors; diabetic nephropathy; function of renal tubules; aged

　　糖尿病的发病率逐年升高，已成为严重威胁人类生命健康的疾病。糖尿病是代谢性疾病，可以累及全身各个系统，导致大血管及微血管的损伤。统计资料显示，在中国尿毒症的第二大原因就是糖尿病肾病(DN)。而在发达国家及国内的一些发达地区(如上海市)糖尿病已成为肾功能衰竭的主要原因[1]。大量临床试验已证实ACEI对DN的保护作用，主要是通过改善肾小球的“三高”状态，减少尿微量白蛋白排泄，延缓肾小球的硬化来实现的。而ACEI对肾小管功能是否有保护作用鲜见明确的报道。本研究通过检测代表肾小管功能的几项酶的变化来判断ACEI对肾小管功能的保护作用。

　　1 资料与方法

　　1.1 对象 选择本院内分泌科门诊及住院2型糖尿病患者152例，男 85例，女67 例。年龄 60～75 岁，平均(66.56±6.5)岁。2型糖尿病诊断根据1999年WHO 2型糖尿病标准。所有研究对象均排除1型糖尿病(包括LADA)、应急状态(感染、心脑血管意外、已知或新近发现的肿瘤、免疫系统疾病)。糖尿病病史>3年，均合并高血压，尿白蛋白与肌酐(Cr)浓度之比<30 mg/g或<20 μg/min ，按Mogensen DN分期为Ⅲ期之前的患者。按治疗方法不同分为2组：A组降糖同时联合并口服ACEI类降压药;B组降糖同时联合口服钙离子降压药或非ACEI类降压药。

　　1.2 方法

　　1.2.1 一般资料：收集患者资料，包括吸烟史、饮酒史、糖尿病病程、高血压史、冠心病史、脑卒中史、体质量指数[BMI=体质量(kg)/身高2(m2)]、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)。

　　1.2.2 实验室检查：空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)、血清尿素氮(BUN)、Cr、尿酸(UA)均由日立公司全自动生化分析仪测定。糖化血红蛋白(HbA1c)测定采用高效液相法,使用美国百乐公司试剂及仪器;尿白蛋白计量采用放射免疫法测定,同时记录12 h尿量,计算出12 h尿白蛋白排泄率(UAER)。

　　1.2.3 肾小管功能指标检测：所有患者均留取晚7：00至次日晨7：00的12 h尿液和晨尿用于检测尿Cr及尿N乙酰β葡萄糖苷酶(NAG)、视黄醇结合蛋白(RBP)、α1微球蛋白(α1MG)、IV型胶原(CIV)。尿NAG检测采用紫外分光光度法检测;RBP、α1MG检测采用酶联免疫吸附法，试剂由上海太阳公司提供; ELISA法测定尿CⅣ型胶原;尿微量白蛋白检测采用放免法，试剂由北京北方生物科技研究所提供。所测指标均以尿Cr进行校正。

　　1.3 统计学处理 使用Excel建立数据库，采用SPSS 10.0软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差(±s)表示，2组间差异比较用t检验。偏态分布计量资料经对数转换成正态分布资料后进入统计。P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 一般资料比较 2组间年龄、HbA1c、血脂、血清BUN、Cr、UA、血压、血脂控制均无显著性差异。见表1。

　　2.2 肾小管功能指标 A组UAER明显低于B组，差异有显著性(P<0.05)。反映肾小管功能的指标中RBP 差异有显著性(P<0.05); 而NAG、α1MG、CIV 则差异不明显，见表2。

　　3 讨论

　　DN的发展过程是从正常蛋白尿、微量蛋白尿发展为临床蛋白尿，至终末期肾功能衰竭，肾病的发展可以被阻止或延缓于任何一个阶段，早期甚至可以逆转[1]。

　　目前微量白蛋白尿(UmAlb)被公认为是确定糖尿病早期肾损害的标志，也是DN确诊、分期以及早期干预的临床重要参考指标，它反应了肾小球病变的进程。表1 2组间一般资料及生化指标的比较表2 2组间肾小管功能指标的比较注：与B组比较， *P<0.05

　　但是近年来一些临床研究发现某些反映早期肾小管功能障碍的指标如：NAG酶、RBP、α1MG、CIV等在尿液中的异常增高早于UmAlb的出现，因而可以作为比UmAlb更早期发现DN的临床检测指标。NAG酶来源于近端肾小管上皮细胞，分子量13万，正常不能从肾小球滤出，在肾小管损害时由细胞释放入肾小管中; RBP是血液中视黄醇的转运蛋白，为一种低分子蛋白，分子量2.2万,游离的RBP可自由通过肾小球,在近曲小管被重吸收,当近曲小管受损时尿RBP排泄量增加;α1MG主要由肝脏合成，分子量2.1万～3.3万,易通过肾小球,滤过的游离型α1MG几乎全部被肾小管重吸收,当肾小管受损时排泄量增加;CIV是近年来的研究热点，一种大分子量基底膜固有成分的蛋白质(分子量50万～60万)正常不能通过肾小球，尿中含量的增加来自于受损的肾小管[28]。在DN的发病过程中，肾小管间质损害的发生可能早于肾小球病变。已探明的机制涉及肾小管间质局部氧自由基的产生和活性增加、局部RAS系统的激活和微炎症、以及小管上皮细胞向肌成纤维细胞转化等[911]。

　　在以上肾小管功能的4项指标中，RBP是最早出现异常的[12]。可能因其分子量小,从肾小球滤出，由近曲肾小管重吸收。一方面DN早期存在肾小球的高灌注、高滤过状态，使RBP的滤出增加;另一方面是肾髓质中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及血管紧张素转换酶Ⅰ(AT1)受体的浓度远大于皮质中的浓度,说明髓质中有特殊的AngⅡ产生及聚集机制。也就是说首先影响的是肾小管的重吸收功能,而非肾小管上皮细胞及基底膜等肾脏固有细胞的破坏,因而存在于细胞内的NAG酶及CIV晚于RBP的异常[1314]， 本研究的结果与文献报道相一致。

　　应用ACEI和血管紧张素受体阻断剂(ARB)治疗伴有高血压的DN患者已得到专家们的广泛认同。ACEI和ARB扩张肾小球出球小动脉的作用大于扩张入球小动脉的作用，从而降抵了肾小球毛细血管压，降低了肾小球滤过率(GFR)，缓解了DN早期肾小球的高灌注、高滤过状态，延缓了DN从早期(UmAlb期)向临床蛋白尿乃至ESRD的发展进程。国外许多大型临床试验及循证医学的研究结果都已证实了ACEI和ARB的降压作用和降压以外的肾保护作用。基础实验的结果还证实了ACEI和ARB可以通过抑制受损肾小管间质的某些炎症因子和介质起到保护作用[1]。本研究显示2组间在血压控制基本相似的情况下(P>0.05)，尿微量白蛋白的排泄则显示出明显的差异(P<0.05)，也提示了ACEI降压以外的肾脏保护作用，与文献报道一致[1315]。

　　本组资料显示ACEI治疗组RBP明显下降(P<0.05)，差异有显著性意义;而NAG酶、α1MG、CIV无显著性差异。这个结果一方面说明DN在早期(选择的研究对象为Mogensen分期为3期前的糖尿病患者)就可以出现RBP的异常，而且RBP的异常可以通过ACEI的干预明显下降。这又为ACEI对肾脏的保护作用提供了一个有利的佐证。也就是说在DN 微量白蛋白阴性的情况下使用ACEI对肾脏的肾小管功能也是有保护作用的，因此糖尿病无论微量白蛋白阴性还是阳性的患者提前应用ACEI干预是十分有必要的。本研究的结果与文献报道相一致。是否随着糖尿病病情的不断进展再相继出现NAG酶、α1MG、CIV的变化有待进一步观察。

　　【参考文献】

　　[1] 许曼音,陆广华，陈名道. 糖尿病学[M].上海：上海科学技术出版社,2003：423427.

　　[2] Nangaku M. Mechanisms of tubulointerstitial injury in the kidney: final common pathways to endstage renal failure[J]. Intern Med,2004,43(1):917.

　　[3] Phillips AO. The role of renal proximal tubular cells in diabetic nephropathy[J]. Curr Diab Rep,2003,3(6):491496.

　　[4] Salem MA,ElHabashy SA,Saeid OM,et al. Urinary excretion of nacetylbetaDglucosaminidase and retinol binding protein as alternative indicators of nephropathy in patients with type 1 diabetes mellitus[J]. Pediatr Diabetes,2002,3(1):3741.

　　[5] Mezzano S,Droguett A,Burgos ME,et al. Reninangiotensin system activation and interstitial inflammation in human diabetic nephropathy[J]. Kidney Int Suppl,2003 (86):S64S70.

　　[6] Kotajima N,Kimura T,Kanda T,et al. Type IV collagen as early marker for diabetic nephropathy in noninsulin dependent diabetes mellitus[J]. J Diabetes Complications,2000,14(1): 1317.

　　[7] Raila J,Henze A,Spranger J,et al. Microalbuminuria is a major determinant of elevated plasma retinolbinding protein 4 in type 2 diabetic patients[J]. Kidney Int,2007,72(4): 505511.

　　[8] Salem MA,elHabashy SA,Saeid OM,et al.Urinary excretion of nacetylbetaDglucosaminidase and retinol binding protein as alternative indicators of nephropathy in patients with type 1 diabetes mellitus[J].Prediatr Diabetes,2002,3(1):3741.

　　[9] Norris K,Vaughn C. The role of reninangiotensinaldosterone system inhibition in chronic kidney disease[J]. Expert Rev Cardiovasc Ther,2003,1(1):5163.

　　[10]Sonkodi S,Mogyorosi A. Treatment of diabetic nephropathy with angiotensin II blockers[J]. Nephrol Dial Transplant,2003,18 (Suppl 5):v21v23.

　　[11]李丹清，王颖，周桂玲，等.糖尿病肾病大鼠肾小管与肾小球病变的顺序及其意义[J].中华糖尿病杂志，2004，12(3)：219224.

　　[12]陈星,成梅初,段绍斌,等.尿RBP与成人原发性肾病综合征的激素敏感性[J].湖南医科大学学报,2001,26(2):175177.

　　[13]Touyz RM.Molecular and cellular mechanisms in vacular injury in hypertension:role of angiotensin Ⅱ[J].Curr Opin Nephrol Hypertens,2005,14 (2) :125131.

　　[14]Cao Z,Bonnet F,Candido R,et al.Angiotensin type 2 receptor antagonism confers renal protection in a rat model of progressive renal injury[J].J Am Soc Nephrol,2002,13(7) :17731787.

　　[15]Tutuncu NB,Gurlek A,Gedik O.Effcacy of ACE inhibitors and AT Ⅱ receptor blockers in patients with microalbuminuria:a prospective study[J].Acta Diabetol,2001,38 (4):157161.