血管紧张素转换酶基因多态性与动脉硬化的关系研究进展
发表时间：2010-10-26 浏览次数：546次
作者：金青松,朴莲善 作者单位：(延边大学附属医院 内分泌科,吉林 延吉 133000)
【关键词】 血管紧张素转换酶抑制;动脉硬化;基因
肾素血管紧张素系统(RAS)在动脉粥样硬化的发生及发展中起着重要的作用，而血管紧张素转换酶(ACE)是RAS的关键酶.血管紧张素转换酶插入/缺陷(ACE I/D)基因多态性为氧化应激相关基因多态性，NADH/NADPH氧化酶p22phox是血管内皮活性氧(ROS)的主要发生源，而血管紧张素Ⅱ通过其1型受体(AT1)在信息传递过程中激活NADH/NADPH氧化酶产生活性氧而致动脉粥样硬化的发生及发展[1].目前,国内外关于氧化应激相关基因多态性ACE I/D与动脉粥样硬化之间关系的研究尚无一致结果.据报道,ACEDD,DI基因型可增加血清ACE水平，与患者的颈动脉IMT肥厚及冠心病密切相关[2]，亦有研究结果表明，上述基因型与动脉粥样硬化无相关性[3].本研究就ACE I/D基因多态性的研究现状及与动脉硬化的关系进行了综述.
1 ACE
1.1 ACE及ACE基因多态性 ACE为肽基二肽水解酶，是含锌的糖蛋白.ACE由1300个氨基酸组成,在体内分布广泛,在肾脏、小肠及子宫等组织内含量较高,而在肺脏、前列腺、睾丸及肾上腺等组织内含量则较低.ACE有2种同工酶,根据合成部位的不同可分为内皮ACE和睾丸ACE.内皮ACE分子质量为139～159ku,以肺血管床含量最高;睾丸ACE分子质量为89～99ku，仅从青春期起出现于精子细胞和Leydig细胞内,与男性生育能力有关.1988年Soubier等和1990年Urata等成功地克隆了ACE基因，Hubert等进而发现该重选基因克隆包含人类ACE基因的全部序列.人类ACE基因位于染色体17q23上,其核苷酸序列长度为21kb,由26个外显子(88～481bp)和25个内含子组成.内皮细胞ACE的启动子位于转录起始点上游的1484bp处，由除13外显子以外的1～26外显子(4.3kb)编码.睾丸ACE的启动子则位于第12内含子，由13～26外显子(3kb)编码,13外显子编码氨基末端区的67个氨基酸.血管内皮细胞ACE基因4～11和17～24外显子序列存在高度同源性，故ACE基因是重复基因.近年来,在编码RAS各成分的基因中发现数个多态性区域.ACE基因第16内含子内存在一个287bp的插入/缺失变异,ACE基因型因此分为缺失纯合子型(DD)、杂合子型(DI)、插入纯合子型(II).导致ACE基因多态性的本质是缺失而不是插入，ACE基因型具有种族差异，如DD型频率在欧洲高加索人中为25.0%～42.0%，日本人约为19.0%，波里尼西亚人仅为1.7%[4].
1.2 ACE基因多态性与血清ACE水平 血浆ACE的变异性受一个主基因的影响，而等位基因DD纯合子人群的血清ACE水平最高，ID杂合子次之，II纯合子最低，ACE I/D多态性控制着血清ACE水平总表型变异的47%[5]，故认为ACE基因位点包含着决定血清ACE水平的主要基因.不同类型细胞的ACE mRNA由相同的ACE基因的不同部位启动、转录和剪接,形成了ACE的组织差异性.等位基因I/D多态性位于内含子，并直接影响ACE基因的转录，因此等位基因I/D多态性和主基因多态性之间可能存在着连锁不平衡[6].
1.3 ACE在RAS中的作用 ACE在RAS中起着重要的作用，在体内主要涉及2种血管活性物质的代谢,血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)在ACE水解下释放出组亮二肽,转化为活性物质血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，后者可通过受体介导引起血管收缩、醛固酮分泌和钠的再吸收,可兴奋交感神经末梢释放儿茶酚胺,诱导血管平滑肌细胞及心肌细胞的肥厚增生,可增加细胞外胶原基质的合成.ACE对缓激肽的降解及灭活也起重要作用，影响着动脉粥样硬化的进展.
2 ACE基因多态性与动脉硬化的关系
ACE在AngⅡ的产生和缓激肽的降解中起关键作用，不仅能影响血管收缩，亦与调节血管平滑肌细胞生长和修复血管结构有关.ACE基因与动脉硬化的关系可用Stenman等[7]的血管和内皮假说来解释,即ACE基因多态性主要作用于血管水平，D型等为基因使血管周围组织和血液循环中的ACE水平升高，ACE在内皮细胞表面将AngⅠ转化为AngⅡ，从而引起局部AngⅡ水平增高.
2.1 ACE基因多态性与冠心病 90%以上的冠心病由冠状动脉粥样硬化引起,一般认为促进动脉粥样硬化的主要因素为高血压、血脂异常、吸烟及肥胖等，但是只能解释颈动脉IMT肥厚的约为35%，而65%与基因多态性、氧化应激、纤溶系统异常及炎症反应等有关.Arbustini等[8]观察了388例已证实有冠状动脉粥样硬化但无心肌梗死的意大利患者，发现冠状动脉粥样硬化组患者DD基因型频率几乎是正常冠状动脉组的2倍,与II型相比DD型的优势比为5.78，而DI型为2.39，对年龄、性别、高血压、高血脂及ACE水平等行Logistic回归分析,证实D等位基因是冠状动脉粥样硬化的最危险因子.Cambien等主持了旨在探讨ACE基因I/D多态性与心肌梗死相关性的多中心研究工作(ECTM).该研究包括白种人心肌梗死患者610例，对照正常人733例,结果见心肌梗死组患者DD基因型频率明显高于对照组(P=0.007)，而两组其他冠心病易患因素指标如载脂蛋白A、载脂蛋白B、脂蛋白(a)、纤维蛋白原、体重指数、血压及吸烟量等间均无明显差异.ECTM将载脂蛋白B水平低于1.25μg/L,未接受过降低血脂治疗,体重指数低于26kg/m2的心肌梗死患者划分为低危组,其DD型频率与心肌梗死相关性更加显著(P<0.0001),优势比为3.2,而高危组(未归入低危组的心肌梗死患者)DD型与MI的相关性却不明显.但在整个人群对载脂蛋白A、载脂蛋白B、脂蛋白(a)、纤维蛋白原、体重指数、血压、吸烟量等及社会因素进行校正后,DD型仍与心肌梗死显著相关.因此认为,ACE基因I/D多态性是心肌梗死,尤其是低危组心肌梗死的独立危险因素.在澳大利亚、日本、肯尼亚、法国、芬兰及韩国等国家均可见类似报道[9].Mattu等[10]认为，等位基因DD表型只是冠心病的潜在预警指标，在冠心病的经典高危人群中DD型与冠心病的相关性不明显，即使存在低体重指数的患者，两者间未见明显相关,但该研究并未将心肌梗死和心绞痛患者进行分组.Tiret观察了亲代有严重心肌梗死者的子代ACE基因多态性情况,发现子代DD基因型发生率增高,进一步证实了ACE基因型的遗传变异可能与心肌梗死的危险性相关.Evans对213例明确死亡原因为心肌梗死的患者进行ACE基因分型,结果表明病例组D等位基因频率显著高于对照组,提示DD型与心肌梗死致死性有相关性.Scheer等[11]为验证工作假设,即ACE基因Alu插入序列丢失可能与大动脉和冠状动脉动脉粥样硬化患病率和严重程度及冠状动脉斑块的显微结构相关.给290例美国黑人和379例美国白人进行了尸体检查，研究结果提示ACE基因型不能预测青年人右冠状动脉或动脉粥样硬化病变大小和发生率，此结果与先前的冠状动脉造影术结论相一致;ACE基因型对年轻人冠状动脉前降支动脉粥样硬化不稳定斑块的形成亦无影响.
2.2 ACE基因多态性与高血压 ACE作为RAS中重要的蛋白酶，理论上它的活性高低对高血压发病有一定的影响，但关于ACE基因多态性与高血压病的相关性研究报道结果却不一致，多数学者的研究(包括同胞配对和双生子研究)均无阳性发现.Zhang等[12]报道，ACE等位基因I/D多态性和高血压易感性无明显相关性.Zee等[13]对比观察了高加索人具有高血压病家族史的80例高血压病患者及无高血压病家族史的93名健康人，发现正常人群II等位基因型频率为14%,高血压人群为56%,表明等位基因II与高血压病明显相关,认为可能是ACE基因(17q23)和生长激素的基因位点(17q22～17q24)较近,因生长激素可影响血管平滑肌细胞的增生程度,从而推测ACE基因多态性与生长激素的基因变异连锁不平衡.但该研究并未同时检测生长激素和ACE水平,且判定高血压标准也偏低，即收缩压高于18.67kPa或/和舒张压高于12.00kPa.Stefansson等[14]报道，恶性高血压患者DD型基因频率明显高于非恶性高血压和正常人.上述现象可能与高血压发病机制多样有关.
2.3 ACE基因多态性与脑血管疾病 近年对ACE基因多态性与脑血管疾病关联的大多数研究结果表明,ACE基因变异可增加脑血管疾病发病的危险度.Markus等[15]的研究结果表明，DD基因型人群脑血管疾病发生率显著高于对照组;腔隙性脑梗死患者的D与I比为3∶1，ACE基因型与脑大血管狭窄所致的脑血管疾病无明显相关性，与年龄、性别、吸烟史、糖尿病以及血胆固醇水平亦均无相关性，故认为ACE的D等位基因是腔隙性脑梗死的独立而新的危险因素，是非颈动脉狭窄所致脑梗死的危险因素.据报道，ACE基因与脑血管疾病的联系主要是对腔隙性脑卒中的影响，腔隙性脑卒中组ACE基因DD型频率显著高于对照组[12].上述研究结果均支持ACE基因多态性与脑血管疾病具有相关性，但亦有部分研究结果与此相反[16].脑梗死病人及正常对照者的ACE I/D多态性研究结果表明，脑梗死病人ACE基因多态性DD基因型频率虽高于正常组，但无显著性差异，故认为ACE基因多态性与脑梗死的相关性尚不能确定.罗玉福等[17]报道，ACE基因多态性与脑梗死无明显相关性，但与合并高血压的脑梗死有相关性，可增加高血压脑梗死的发病危险.
2.4 ACE基因多态性与动脉粥样硬化 Held等[18]报道，颈动脉内膜中膜复合体肥厚度(CCAIMT)和股动脉内膜中膜复合体厚度(FAIMT)是冠心病及脑血管疾病的予知因子，是糖尿病患者动脉硬化的早期定量临床指标.研究发现ACE基因D等位基因是动脉内膜增厚的独立危险因素.Kogawa等[2]发现，ACE基因DD,DI基因型可增加血清ACE水平，且与2型糖尿病患者颈动脉IMT肥厚相关.但Mannami等[3]对具有同质性遗传背景的4031名居民的研究结果表明，不同ACE基因型之间的IMT间无显著性差异，ACE基因多态性并不是颈动脉粥样硬化形成的有效预测指标.Piao[19]报道，日本人2型糖尿病患者颈动脉IMT与单个ACE I/D及NADH/NADPH氧化酶p22phox C242T基因多态性无显著性差异，但当2种基因组合时与2型糖尿病患者颈动脉IMT有显著相关性.Yamasaki等[20]研究结果也表明，2种基因协同作用时与IMT有显著相关性.
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