2型糖尿病患者胰岛素抵抗与认知功能关系

　　作者：卢正红 方小正 陈 敏 朱永芳 唐 伟1 作者单位：(南京医科大学附属淮安第一医院老年科，江苏 淮安 223300)

　　【摘要】 目的 探讨2型糖尿病患者胰岛素抵抗(IR)与认知功能的关系。方法 对89例2型糖尿病患者进行认知功能问卷调查，并采用稳态模式胰岛素抵抗指数(HOMAIR)评估IR程度。以HOMAIR值上75分位数3.61为切点,分为2组，比较HOMAIR≥3.61组与HOMAIR<3.61组间腰围、体重指数(BMI)、血脂、血压、尿白蛋白/肌酐比值(UALB/Cr)、促甲状腺激素(TSH)及认知功能等方面的差异。结果 两组间腰围、BMI、三酰甘油(TG)、胆固醇/高密度脂蛋白(TC/HDLC)、UALB/Cr、TSH的差异具有显著性;两组间在MMSE总分、记忆(包括即刻记忆和短时回忆)、执行功能以及语言理解等方面有显著统计学差异;HOMAIR与腰围、TG、UALB/Cr呈正相关，与听觉词语延时记忆呈负相关。结论 IR进一步加重了2型糖尿病患者的认知功能损害;正常值范围内TSH水平的升高加重了IR，并对2型糖尿病患者IR所致的认知功能损害有明显的促进作用。

　　【关键词】 胰岛素抵抗;认知;糖尿病;2型

　　随着人口的老龄化，糖尿病和老年痴呆(AD)正在逐渐增加。胰岛素和胰岛素抵抗(IR)在两者的相互关系中可能起着非常重要的作用〔1〕。目前的研究认为，IR可引起认知功能的减退，尤其是记忆能力的下降，并增加患AD的机会〔2〕，但2型糖尿病患者不同IR程度间的认知功能有无差异，目前尚未见文献报道。本文通过对89例2型糖尿病患者认知功能分析，以期进一步了解不同程度IR对2型糖尿病认知功能的影响并对可能的原因进行初步探讨。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象 我院确诊为2型糖尿病的住院患者，年龄42～85岁,平均(59.5±11.12)岁，其中男37例，女52例。入选标准：①符合1999年WHO有关糖尿病的诊断及分类标准;②无明显视觉、听觉障碍或语言交流困难;③初中及以上文化程度且简易智能状态量表(MMSE)总分≥24分;④对本次研究知情并合作良好。排除标准：①2 w内有明显的抑郁或焦虑情绪;②2型糖尿病急性并发症或严重并发症，慢性病急性发作期;③促甲状腺激素(TSH)≥4.2 mIU/L或≤0.3 mIU/L;④有明显偏瘫、偏身感觉障碍等脑血管疾病表现;⑤1 w内有低血糖反应。

　　分组标准：采用稳态模型HOMAIR评估IR程度，HOMAIR=空腹血浆胰岛素(FINS)×空腹血糖(FBG)/22.5，以HOMAIR值上75分位数〔3〕3.61为切点,分为HOMAIR≥3.61组和HOMAIR<3.61组。

　　1.2 方法 所有问卷由第一作者完成。对所有调查对象采用统一调查表和标准化用语，尽量避免环境干扰。问卷内容包括患者的一般情况：年龄、性别、文化程度、受教育年限、记忆能力自我评价、配偶健康状况、家庭人均月收入情况、睡眠情况、退休年限、糖尿病病程、是否合并高血压以及高血压程等。所有病人完成MMSE、言语流畅性(1为蔬菜类，2为动物类)、视觉推理、数字广度(顺背)、身体部位记忆(即刻记忆、延时记忆、线索记忆)、词语记忆(即刻记忆、延时记忆、线索记忆)、图片记忆(即刻记忆、延时记忆、再认)、图片补缺、相似性、语言理解、指图、运动测验等认知评定项目。

　　所有患者晚上8点后禁食。次日行75 g葡萄糖耐量试验，分别测定0、30、60、120 min的血糖、胰岛素和C肽值。血糖检测采用血浆葡萄糖氧化酶法，血糖及其他生化指标采用日本Olympus AU2700测定，胰岛素、C肽采用美国罗氏生产的Elecsys 1010分析仪。游离T3(FT3)、游离T4(FT4)、TSH试剂盒由美国罗氏公司提供，仪器采用罗氏E170，电化学发光法测定。TSH正常值为0.3～4.2 mIU/L。TSH检测范围为0.005～100.0 mIU/L。尿微量白蛋白/肌酐(UALB/Cr)比值测定采用拜耳公司的DCA2000分析仪。

　　1.3 统计学方法 全部数据采用SPSS13.0 统计软件，以x±s表示。计量资料比较采用独立样本t检验，计数资料用χ2检验，参数间采用相关性分析(Bivariate Correlations)。

　　2 结 果

　　2.1 2型糖尿病不同IR程度间认知功能的差异 不同IR程度间的2型糖尿病患者的总体认知功能、记忆能力、执行功能、视觉推理能力具有明显差异(P<0.05)。见表1。表1 2型糖尿病不同IR程度认知功能的差异

　　2.2 2型糖尿病不同IR程度间血脂、腰围等变化 不同IR程度的2型糖尿病患者腰围、体重指数(BMI)、血脂、UALB/Cr、TSH有明显差异(P>0.05)，而两组间年龄、受教育年限、糖尿病病程、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、性别构成比等无明显差异(P<0.05)。见表2。

　　2.3 HOMAIR与腰围、BMI、血压、血脂、TSH等相关性 HOMAIR与腰围、FINS、TG、UALB/Cr等呈正相关(P<0.01)，与听觉词语延时记忆呈负相关(P<0.05)。见表3。表2 2型糖尿病不同IR程度间血脂、腰围等变化　表3 HOMAIR与腰围、BMI、血压、血脂、TSH相关性

　　3 讨 论

　　目前的研究认为，IR在引起糖、脂肪、蛋白质等多种物质代谢障碍的同时，对不溶性β淀粉样蛋白(Aβ)及tau蛋白磷酸化起促进作用，而Aβ及tau蛋白磷酸化是AD的特征性病理基础，因而认为，IR与AD关系密切，很可能是AD多种病理变化的基础因素〔4〕。

　　本研究中，以稳态模型HOMAIR作为IR的计算公式，并以89例2型糖尿病患者的HOMAIR值上75分位数，即3.61为切点，将HOMAIR分为≥3.61和<3.61两组。其中，HOMAIR≥3.61组有22例，HOMAIR<3.61组有67例。结果显示，两组间在性别构成比、年龄、受教育年限、糖尿病病程及血压等方面无明显差异，而有多个认知域在两组间有显著性差异。目前的研究认为，性别、年龄、受教育年限、糖尿病病程及血压是影响2型糖尿病患者认知功能的重要因素〔5〕，因而本研究表明，不同IR程度间认知功能的差异与上述因素无关。

　　本研究结果显示，两组间在腰围、BMI、TG、TC/HDLC、UALB/Cr比值、TSH水平等方面的差异具有显著统计学意义。腹型肥胖、高TG血症、低HDLC血症、高血压、高血糖是代谢综合征五个血管性危险因素〔6〕，也是IR的特征性表现。本研究中，HOMAIR≥3.61组与HOMAIR<3.61组在腰围、BMI、TG、TC/HDLC等方面具有显著性差异，说明IR时，胰岛素的效能减低，脂肪分解增加，使TG及游离脂肪酸增加，进而促进或加重了动脉粥样硬化的形成。而且有研究认为，肥胖患者体内氧化应激水平明显增高，炎症因子分泌显著增多，而氧化应激是动脉粥样硬化的重要病理生理基础〔7〕，炎症因子介导的炎症反应加速了动脉粥样硬化的进展，并可导致IR加重〔8〕。同时，IR可影响大脑神经递质的释放、信号的传导和脑的神经生理及结构的改变，还可使脑组织有氧代谢、细胞器和细胞周期调节等功能的下调，从而加重脑老化的进程。海马是学习和记忆的解剖基础，糖尿病和IR个体均存在海马体积的缩小。有研究发现，腰围与老年痴呆的发生密切相关，腰围大者海马体积明显缩小〔9〕。提示，腹型肥胖、高脂血症在IR与认知功能关系中起促进作用。

　　流行病学研究证实，2型糖尿病患者出现微量白蛋白尿是预测心血管疾病较高死亡风险发生的独立危险因素，它的出现反映患者出现的血管性损害已不仅仅局限于肾小球〔10〕。而且UALB/Cr比值不仅与微血管病变有关，还可能与大血管病变有关。本研究进一步证实IR中血管病变对2型糖尿病患者认知功能的影响。实验研究认为，IR可通过降低一氧化氮(NO)的生物利用度而与血管内皮功能异常密切相关，IR是发展为血管动脉粥样硬化的独立危险因素〔11〕。因而，可以认为IR独立于其他危险因素，更进一步促进了2型糖尿病患者的脑组织代谢功能紊乱、血管及内皮细胞损害，从而加重了认知功能障碍。本研究也进一步证实，HOMAIR与腰围、TG及UALB/Cr均呈正相关关系。

　　本研究中，入选对象的TSH值均在正常值范围内，排除了甲状腺功能亢进或减退对认知功能的影响。结果提示，HOMAIR≥3.61组TSH明显高于HOMAIR<3.61组。目前的研究认为，正常范围内低水平的甲状腺功能与心血管危险性增加有关〔12〕，而且，正常值范围内TSH水平的增高可导致IR的增加、血脂异常和内皮功能的改变〔13〕。因而可以推测，正常范围内促甲状腺激素水平的升高从病理生理上增加IR，并加重血脂异常和内皮功能的损害，从而对2型糖尿病伴显著IR者认知功能的进一步减退起促进作用。

　　在本研究中，研究对象均为初中及以上文化程度的2型糖尿病患者，上海精神卫生中心制定的初中及以上文化程度MMSE的分界值为24分，本研究的研究对象符合此标准，且排除文化程度对认知功能的影响。研究结果显示，HOMAIR≥3.61组和HOMAIR<3.61组在MMSE总分、记忆(包括即刻记忆和短时记忆)、执行功能以及语言理解等方面有显著统计学差异。相关性分析结果显示，HOMAIR水平与听觉词语延时记忆评分负相关。而延时回忆是AD患者认知功能损害最早、最敏感的指标，其中以听觉词语学习测验的延时回忆得分最有意义，预测准确性达89%。提示IR可使2型糖尿病患者的记忆能力、执行功能、理解能力损害进一步加重，并使回忆的错误率明显增高。本研究的结果认为IR的加重对2型糖尿病患者认知功能损害起了明显的促进作用。

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