内脏脂肪素与糖尿病及胰岛素抵抗的关系研究进展

　　作者：韦秀英 胡世红 作者单位：广西医科大学第五附属医院内分泌科，广西 柳州 545001

　　【关键词】 内脏脂肪素 胰岛素抵抗 糖尿病

　　脂肪组织一直被认为只是贮备能量的终末分化器官。近年研究证实脂肪组织可以分泌20多种具有生物活性的脂肪细胞因子如瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)、脂联素(adiponectin)、网膜素(omentin)等等〔1〕。目前人们已认识到脂肪组织还具有旺盛的内分泌功能〔2〕。2005年1月日本大阪大学的Fukuhara 等〔3〕利用差异显示方法又发现了一种新的由内脏脂肪组织分泌的脂肪细胞因子，命名为内脏脂肪素(visfatin，VFN)。近两年来，人们对VFN的研究取得了一些新的成果。

　　1 VFN的生物学特性

　　VFN具有473个氨基酸，分子质量为52 kD，一个疏水的N端、2个N糖基化位点、多个潜在的磷酸化位点和6个半胱氨酸，特异地表达在腹部内脏脂肪中。对VFN进行基因序列测定显示，其cDNA片段编码与前B细胞集落增强因子(PBEF)相符合〔3〕。PBEF是一种前B细胞的生长因子，在人体内脏脂肪中高表达。虽然PBEF缺乏典型的分泌蛋白信号序列，但在转染的COS7细胞和小鼠胚胎纤维母细胞，PBEF可分泌至培养基，并可用Western印迹技术检测到，所以许多学者认为VFN是一种分泌性蛋白。

　　Fukuhara等〔3〕对101例男性和女性受试者进行研究发现，血浆VFN浓度与内脏脂肪量成显著正相关(r=0.68，P<0.001)，而仅与皮下脂肪量有微弱的关系(r=0.22，P<0.05)。在6～12 w内迅速肥胖的2型糖尿病模型(KKAy)鼠的研究中发现，在其逐渐肥胖的过程中，血浆VFN浓度显著升高，内脏脂肪组织中VFN mRNA表达水平也相应增高，而皮下脂肪组织和肝脏中VFN mRNA表达水平较低。血浆VFN浓度与CT测定的内脏脂肪量显著相关〔3〕。因此，可以得出结论，VFN主要由内脏脂肪组织大量分泌。

　　2 VFN与胰岛素抵抗(IR)

　　IR是代谢综合征的中心环节，也是糖尿病和心血管病发病的重要机制之一。VFN不仅增加胰岛素的敏感性，而且具有类胰岛素作用，能降低糖尿病小鼠的血糖水平和胰岛素水平，甚至诱导脂肪和肌肉组织中的葡萄糖摄取并抑制肝脏组织中葡萄糖生成。这表明VFN可能在防止IR的发生中起重要作用〔3，4〕。

　　IR状态常与肥胖特别是腹部脂肪组织增加并存，两者可互为因果。Berndt等〔5〕发现血浆VFN浓度与体质量指数(BMI)及体脂百分比相关。在台湾人群中的研究显示腰臀比(WHR)与血浆VFN水平独立相关〔6〕。相关分析发现VFN水平与空腹胰岛素及HOMAIR指数呈正相关关系。研究〔7〕发现，肥胖者血浆VFN水平明显低于正常体重者〔(13.66 +/0.87 vs.15.46 +/- 0.47) ng/ml,P=0.03〕。男性VFN水平与BMI和WHR存在明显的关系。认为血浆VFN水平可能与男性内脏肥胖有关，VFN基因可以解释中国人血糖和血脂参数的变化。最近澳大利亚学者Haider等〔8〕对83例非糖尿病肥胖儿童及40例健康对照进行研究发现，肥胖儿童的血浆VFN浓度是对照组的近2倍(1.1 ng/ml vs 0.6 ng/ml,P<0.001)。没有检出VFN 与其他特征、高敏C反应蛋白(hsCRP)和血脂的关系。认为VFN可能涉及到肥胖儿童代谢紊乱的发生。但也有学者得出了不同的研究结果。意大利学者等〔9〕研究发现，与正常体重者相比，肥胖者中血浆VFN及其皮下组织mRNA明显降低。循环VFN和皮下mRNA均与体质量指数呈负相关，而与HOMA胰岛素抵抗指数无关。在肥胖者的内脏脂肪组织中，可见VFN mRNA显著增高。游离脂肪酸升高可诱导IR，但不影响循环VFN或其mRNA。认为VFN与HOMA和脂肪输入测定的IR无相关性。Sun等〔10〕研究表明，短期(7 d)过量进食后，血浆VFN水平可降低，但与血糖、胰岛素、IR、B细胞功能及体脂百分比均无关。

　　VFN对IR的改善是通过与胰岛素相似的胰岛素信号传导作用实现的。经静脉给予小鼠VFN能诱导肝脏中胰岛素受体(InsR)、胰岛素受体底物1(IRS1)和IRS2的酪氨酸磷酸化。而用VFN处理3T3F442A脂肪细胞、L6肌细胞和H4ⅡEC3肝细胞也可诱导InsR、IRS1、IRS2的磷酸化，促进磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)与IRS1、IRS2的结合，并诱导蛋白激酶B(PKB)和细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化，从而启动胰岛素信号转导的活化，发挥与胰岛素类似的生物学效应〔3，4〕。研究还发现白介素6(IL6)能抑制VFN mRNA的合成，但通过药物抑制p44/42 MAPK活性，能部分逆转其对VFN表达的抑制，由此证实这种抑制作用部分是通过p44/42 MAPK介导的〔3，4〕。

　　某些药物可以通过调控VFN而影响IR状态。Dominici等〔11〕研究表明，生长激素能抑制VFN mRNA的表达。Choi等〔12〕通过动物实验发现，噻唑烷二酮类(罗格列酮)能刺激内脏脂肪组织的VFN mRNA的表达，这说明诱导IR的激素对于VFN mRNA的表达具有不同的调节作用，支持VFN可能是代谢综合征各种组分如肥胖和IR的连接枢纽的观点〔13〕。Hammarstedt〔14〕则持不同的观点，用噻唑烷二酮类(吡格列酮)30～45 mg/d治疗7例初发或以前确诊但未经治疗的糖尿病患者3～4 w后发现，吡格列酮并不能改变非糖尿病和糖尿病个体的血浆VFN水平及脂肪细胞的VFN mRNA的基因表达。认为VFN是一种脂肪细胞因子，但它不受噻唑烷二酮类调节，因此不太可能促进这些药物的胰岛素增敏作用。Haider等〔15〕对31例病态肥胖患者〔BMI = (46±5) kg/m2〕施行胃囊带术，使患者BMI降至(40±5) kg/m2，6 w后测量血浆VFN浓度，发现较术前显著降低。提示这可能与体质量减轻过程中胰岛素敏感性的变化有关。

　　3 VFN与糖尿病

　　Fukuhara等〔3〕发现，VFN具有胰岛素样的降血糖作用。对C57BL/6J实验鼠快速静脉注射重组的VFN，30 min内能显著降低血糖水平，这种作用呈剂量依赖性并且与血浆胰岛素水平变化无关。研究人员还将VFN投药于IR的肥胖KKAy鼠，同样可以显著降低血糖浓度，并且该作用类似于注射胰岛素。研究人员将VFN投药于经链唑霉素治疗的胰岛素缺乏大鼠体内，也表现出相同的降血糖作用。这表明VFN在胰岛素缺乏和IR两种情况下均具有胰岛素样的降血糖作用。研究发现，VFN刺激前脂肪细胞向成熟脂肪细胞的分化，引起三酰甘油聚集，加速葡萄糖合成三酰甘油，并引起编码脂肪组织特异性标志物PPARγ、脂肪酸合成酶、二酯酰甘油酰基转移酶和脂联素基因的表达〔4〕。将VFN编码基因转染到小鼠体内以观察VFN的长期作用，发现小鼠的血糖和胰岛素水平显著降低。利用敲除技术获得的VFN缺陷鼠，其血浆VFN水平下降，葡萄糖水平升高，胰岛素水平和胰岛素敏感性没有明显变化。这表明VFN具有降低血糖的生理功能〔4〕。

　　国内杨媚等〔16〕研究发现糖负荷后，VFN并没有像胰岛素那样随血糖浓度的升高而升高，提示VFN并不是一个随着机体能量代谢状态而急剧变化的肽类激素。认为VFN与糖代谢有关，并可能在肥胖和2型糖尿病的发生和发展中具有一定作用。Chen等〔6〕以61例2型糖尿患者和59例性别和年龄相匹配的非糖尿病患者为研究对象，发现2型糖尿患者血浆VFN浓度较非糖尿患者有所增加，分别为(31.9±31.7) μg/ml和(15.8±16.7) μg/ml(P=0.002)，VFN浓度增高独立而显著地与2型糖尿病相关，表明VFN在2型糖尿病的发病机制上可能发挥重要作用。Li等〔17〕研究发现，糖尿病患者空腹及糖负荷后2 h的VFN水平明显低于对照组。多因素回归分析显示WHR、HbA1c、OGTT 2 h血糖与VFN水平独立相关。

　　Dogru等〔18〕对22例糖尿病患者、18例葡萄糖耐量受损(IGT)患者和40例健康对照者进行了研究，发现VFN水平糖尿病组明显高于对照组，但糖尿病组与IGT组组、IGT组与对照组间差异无显著性。男女两性间VFN水平无差异。三组中VFN水平均与BMI、血压、血脂联素、胰岛素、hsCRP、血糖、血脂及HOMAIR指数无相关。表明高血糖可引起血浆VFN水平升高，在糖尿病而非IGT患者，随着糖耐量恶化，VFN升高更突出。另一学者〔19〕研究也发现随着β细胞功能进行性恶化，血浆VFN水平升高，表明β细胞功能不全可能介导VFN与糖尿病之间的联系。

　　众所周知，糖尿病是一种慢性炎症性疾病。慢性炎症的重要特征是患者体内某些炎症因子如IL6、高敏CRP、肿瘤坏死因子(TNFα)等增高。美国学者Zhang等〔20〕的研究表明，VFN/PBEF基因通过调节慢性低度炎症反应，可能具有决定2型糖尿病易感性的作用。认为VFN是致低度炎症细胞因子。最近，Moschen等〔21〕研究发现，重组VFN可激活人白细胞并诱导细胞因子产生。在CD14(+)单核细胞，VFN能诱导IL1β，α，尤其是IL6的产生。此外，它还增加共刺激分子CD54、CD40和CD80在单核细胞表面的表达。该文认为VFN是一种具有致炎性和免疫调节作用的细胞因子。

　　Krzyzanowska等〔22〕对64例患有妊娠糖尿病(GDM)和30例健康的怀孕妇女进行观察，分别于妊娠28～30、38～40及产后2 w测量其血浆VFN浓度，结果显示，GDM患者血浆VFN浓度显著高于健康妊娠妇女，且与妊娠周数成正相关，并且在产后继续增高。然而也有人通过研究WOKW大鼠(Wistar Ottawa Karlsburg Wrats，一种代谢综合征的动物模型)脂肪细胞中VFN基因的表达发现，WOKW大鼠和瘦型鼠内脏脂肪细胞中VFN基因表达并无显著差异，且内脏脂肪组织对VFN表达的增量调节也未体现〔23〕。

　　总之，VFN是脂肪细胞分泌的又一新的细胞因子，初步研究表明它与IR的2型糖尿病存在重要的关系。对它的深人研究，将有助于揭示肥胖相关性疾病的发病机制，开发出新的疾病生物标志物，并有望找到新的药物靶标。

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