Graves病患者胰岛素抵抗与IGFBP1及GH关系的研究

　　作者：周红 刘品力 孟风苓 邓永贵 南国珍 作者单位：河北医科大学第二医院内分泌科，河北 石家庄 050000

　　【摘要】 目的 探讨Graves病(GD)甲亢患者糖代谢紊乱的可能机制。方法 测定GD患者糖耐量、胰岛素以及空腹时血清胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP1),游离胰岛素样生长因子1(IGF1)，生长激素(GH)、胰升糖素水平。结果 GD患者有62.2%存在糖代谢异常，表现为高血糖和高胰岛素血症，IGFBP1、GH、胰升糖素显著高于正常对照组，游离IGF1显著低于正常对照组，IGFBP1与FT3、FT4呈显著正相关(r=0.69,P<0.01;r=0.81,P<0.01)。餐后2 h血糖与IGFBP1呈显著正相关(r=0.47,P<0.05)。游离IGF1与GH呈显著负相关(r=-0.61,P<0.01)。结论 GD患者存在胰岛素抵抗(IR)，甲状腺激素对IGFBP1有直接的刺激作用。IGFBP1、GH及胰升糖素升高和游离IGF1水平下降等共同参与了IR形成。

　　【关键词】 Graves病 糖耐量 胰岛素抵抗 胰岛素样生长因子结合蛋白1 生长激素

　　Graves病(GD)是甲状腺功能亢进症最常见的类型，患者存在不同程度的糖代谢异常，国内外多数学者认为胰岛素抵抗(IR)是导致其糖代谢紊乱的主要原因。但目前GD中IR的机制尚不十分清楚。以往研究发现GD患者存在着红细胞胰岛素受体数目减少 〔1〕，是发生IR的因素之一。本研究通过测定GD患者血清中胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP1),游离胰岛素样生长因子1(IGF1)，生长激素(GH)和胰升糖素的水平，进一步探讨GD患者中IR的相关机制。

　　1 资料与方法

　　1.1 对象 GD患者45例，均为门诊初诊患者，通过临床表现和甲状腺功能(FT3、FT4、TSH)以及甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)测定确诊，既往血糖正常，无其他自身免疫性疾病。男14例，女31例。年龄21～55(平均32.20±8.75)岁，体重指数(BMI)(21.19±3.01) kg/m2;根据1999年WHO糖尿病诊断标准，45例GD患者中有28例存在糖代谢异常(62.2%)，其中空腹血糖受损3例(6.7%)，糖耐量低减21例(46.6%),符合糖尿病诊断标准者4例(8.9%)。正常对照组30例，为健康志愿者，无糖尿病及甲状腺疾病家族史。男8例，女22例，年龄23～55(平均33.78±10.01)岁，BMI (22.06±3.73) kg/m2。

　　1.2 方法 所有受试者均于清晨抽取空腹血标本后，服75 g无水葡萄糖，于120 min时抽血，分别测定空腹和餐后2 h血糖、胰岛素。空腹血标本提取血清于-20℃冰箱保存，采用电化学发光法测定FT3、FT4、TSH、TPOAb、GH，试剂为美国德普公司配套产品。采用放射免疫法测定胰升糖素，试剂盒购于北方生物技术研究所。采用酶联免疫分析法(ELISA)测定游离IGF1 和IGFBP1，试剂盒购于美国DSL公司，批内和批间差异均<5%。

　　1.3 统计学处理 IR指数采用稳态模式评估法〔2〕(HOMAIR)=(空腹血糖×空腹胰岛素)/22.5。应用SSPS11统计软件进行分析，结果数据以x±s表示，两组间比较采用χ2分析，相关性分析用Pearson相关分析。

　　2 结果

　　2.1 两组血糖、胰岛素水平 GD组空腹及餐后2 h血糖显著高于正常对照组(P<0.05);空腹胰岛素与正常对照组比较无显著性差异(P>0.05)，但餐后2 h胰岛素显著高于正常对照组(P<0.05)。见表1。

　　2.2 两组IR各因素分析 GD组GH、IGFBP1、胰升糖素、HOMAIR均显著高于正常对照组(P<0.01)，游离IGF1显著低于正常对照组(P<0.01)。见表2。

　　表1 两组甲状腺激素、胰岛素和血糖水平(略)

　　与正常对照组比较：1)P<0.01，2)P<0.05

　　表2 两组GH、IGF1、IGFBP1、胰升糖素水平(略)

　　与正常对照组比较：1)P<0.01

　　2.3 各因素相关性分析 IGFBP1与FT3、FT4呈显著正相关(r=0.69,P<0.01;r=0.81,P<0.01)。餐后2 h血糖与IGFBP1呈显著正相关(r=0.47,P<0.05)。游离IGF1与GH呈显著负相关(r=-0.61,P<0.01)。

　　3 讨论

　　研究显示，GD患者存在着对葡萄糖不耐受，62.2%发生糖代谢异常，餐后2 h血糖和胰岛素均高于正常人，有高血糖、高胰岛素共存的现象，即IR。国内外一些学者已证实IR是甲亢患者发生糖代谢紊乱的主要原因，其中无活性胰岛素原生成增多、儿茶酚胺、胰升糖素的升高以及红细胞胰岛素受体数目减少等均可能参与了IR的形成〔3〕。

　　人类IGF1由三个二硫键连接而成，分为A、B、C、D四区，其中A、B区中有50%的氨基酸的顺序与胰岛素相同，故IGF1有胰岛素样作用。大部分IGF1都是以复合物的形式存在于血液中，只有游离IGF1通过与细胞膜上的受体结合而发挥其生物学效应，能够减少肝糖输出，增加葡萄糖的摄取和利用，从而起到降低血糖，改善IR的作用。另外IGF1还可通过GH/IGF轴反馈性地抑制GH的分泌而起到降糖作用。国外有研究表明，在2型糖尿病患者中应用基因重组IGF1辅助治疗后，血糖下降明显，胰岛素敏感性增加〔4〕。IGFBP1为肽类物质，主要在肝脏合成，它可以抑制IGF与受体结合，并抑制受体结合后磷酸化，致使血糖升高，导致IR。IGFBP1受到多种因素的调节，饥饿和营养不良可诱导其基因表达;而胰岛素可抑制其基因转录并加速其清除，降低IGFBP1的水平。一些激素如糖皮质激素、胰升糖素以及肾上腺素均可促进IGFBP1的合成。本研究提示甲状腺激素对IGFBP1合成有直接刺激作用，这与国外研究结果一致〔5〕，甲状腺激素可以增加IGFBP1mRNA的表达，从而升高IGFBP1水平。GD中胰升糖素、肾上腺素的增多也可使IGFBP1水平升高。血中IGFBP1主要以磷酸化状态存在，可与IGF1结合使游离IGF1显著减少，从而抑制了IGF1的降糖作用。GD中IGFBP1水平升高和游离IGF1显著减少导致了血糖升高，IGFBP1水平与餐后2 h血糖成显著正相关也证实了IGFBP1对血糖的调节作用。GD中胰升糖素升高，对甲亢糖代谢的影响主要表现在:甲状腺激素水平升高可增加肝脏对胰升糖素的反应性，高胰升糖素血症本身可引起肝糖输出增加，并且甲亢患者高胰升糖素对组织代谢反应受损，从而导致血糖升高。有人认为甲亢时存在的高氨基酸血症和肝糖原衰竭是引起胰升糖素升高的原因〔6〕。近年来，有学者提出：GD中糖代谢紊乱不是胰升糖素而是GH分泌异常在高血糖效应中的作用〔7〕。本研究发现，GD患者胰升糖素和GH水平均升高，且GH与游离IGF1呈显著负相关。这可能是因为游离IGF1降低，使它对GH的负反馈作用减弱，GH分泌增多，加重了IR。

　　GD中胰岛β细胞对糖刺激是敏感的，甚至出现餐后高胰岛素血症。GD中存在IR，IGFBP1、GH、胰升糖素升高及游离IGF1水平降低共同参与了IR的形成，导致糖代谢紊乱。

　　【参考文献】

　　1 周 红，张力辉，吴文成.Graves病患者糖代谢紊乱与红细胞胰岛素受体变化的关系〔J〕.中国实用内科杂志,2002;22(7):4167.

　　2 Nagasaka S，Iwamoto Y，Ishikawa S,et al.Efficacy of troglitazone measured by insulin resistance index〔J〕.Lancet,1997;350(9072):184.

　　3 Bech K，Damsbo P，Eldrup E,et al.Bcell function and glucose and lipid oxidation in Graves′ disease〔J〕.Clin Endocrinol,1996;44(1):5966.

　　4 Cusi K，Defronzo R.Recombinant human insulinlike growth factor1 treatment for 1 week improves metabolic contro in type 2 diabetes by ameliorating hepatic and muscle insulin resistance〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2000;85(9):307784.

　　5 Jenkins RC，Valcavi R，Zini M.Association of elevated insulinlike growth factor binding protein1 with insulin resistance in hyperthyroidism〔J〕.Clin Endocrinol，2000;52(2):18795.

　　6　洪 靖，李光纬.甲状腺疾病与糖尿病〔J〕.国外医学·内分泌学分册，2001;21(4):1779.

　　7 Tosi F，Moghetti P，Castello R,et al.Early change in plasma glucagon and growth hormone response to oral glucose in experimental hyperthyroidism〔J〕.Metab Clin Exp,1996;45(8):102933.