缬沙坦对糖尿病肾病患者血清IL-6和TNF-α水平的影响

作者：孙晓红， 祁燕作者单位：新疆医科大学附属中医院肾病科， 内分泌科， 新疆 乌鲁木齐 830011【摘要】  目的：观察糖尿病肾病(ＤＮ)患者血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α （TNF-α）、血肌酐(Scr)及24 h尿蛋白(Pro-U)、平均动脉压（MAP）的变化，以及缬沙坦对上述因素的影响。方法：测定28例正常健康人和30例糖尿病肾病患者血清IL-6、TNF-α的浓度，随后观察予缬沙坦治疗前后糖尿病肾病患者血清IL-6、TNF-α、Scr及Pro-U、MAP的变化。结果:与正常对照组比较，糖尿病组患者血清IL-6、TNF-α浓度明显升高（P＜0.05），缬沙坦治疗12周后，血清IL-6、TNF-α、Scr浓度及Pro-U、MAP水平均明显下降（P＜0.05）；IL-6与Scr、Pro-U、MAP呈正相关，TNF-α与Scr、Pro-U、MAP呈正相关，IL-6与TNF-α呈正相关。结论: 糖尿病肾病患者血清IL-6、TNF-α浓度明显升高，且与血肌酐浓度及尿蛋白、平均动脉压呈正相关，缬沙坦具有降低IL-6、TNF-α的浓度、减少尿蛋白、改善肾功能的作用。 【关键词】  糖尿病肾病;　缬沙坦;　 肿瘤坏死因子-α；白细胞介素-6；尿蛋白　　Effect of valsartan on serum interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha in  diabetic nephropathy patients　　SUN Xiao-hong,  Qi Yan　　(Department of Nephrology, Affiliated Traditional Chinese Medical Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830000,  China)　　Abstract: Objective: To observe the changes of serum interleukin-6(IL-6), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), serum creatinine (Scr), 24h urinary protein (Pro-U), the mean arterial pressure (MAP) and the effect of Valsartan on them in diabetic nephropathy (DN) patients. Methods: Concentration of serum IL-6, TNF-α were measured in 28 healthy persons and 32 diabetic nephropathy patients and  changes of IL-6,TNF-α, Scr， Pro-U, MAP of diabetic nephropathy patients were observed before and after treatment with valsartan. Results: Concentration of IL-6, TNF-α distinctively increased in DN  （P＜0.05）. Concentration of serum IL-6, TNF-α  were  positive related with Scr, Pro-U, MAP in DN.  Conclusion: Valsartan can obviously decrease concentration of IL-6, TNF-α, reduce urine protein and improve renal function.　　Key words: diabetic nephropathy; valsartan;  tumor necrosis factar alpha; interleukin-6; urinary protein　　糖尿病肾病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(diabetes mellitus,DM)常见的微血管并发症之一,也是糖尿病患者致残与死亡的重要原因。近年来一些研究表明多种细胞因子通过自分泌或旁分泌异常在糖尿病肾病的发生与发展中起着重要作用。本文观察了糖尿病肾病患者血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的变化，以及血管紧张素ⅡⅠ型受体阻滞剂(ＡＴ1Ｒａ)缬沙坦对糖尿病肾病患者血清白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、尿蛋白(Ｐｒｏ-U)、血肌酐(Ｓｃｒ)的影响,以进一步探讨缬沙坦对ＤＮ肾脏的保护作用及疗效机制。　　1  材料与方法　　1.1  研究对象  糖尿病肾病（ＤＮ）组30例,男性14例,女性16例,平均年龄（48.4±9.27）岁,诊断ＤＮ的时间平均3.2个月,应用胰岛素治疗者23例,应用口服降血糖药者7例，均除外心功能不全及感染性疾病。糖尿病肾病组在饮食及降血糖治疗的基础上,给予缬沙坦80  mg,每晚一次口服,两周后如果血压未降至目标值(125～120/75～70  mmHg)则加用钙通道拮抗剂(长效非洛地平5  mg,每日1～2次)。正常对照组28例，男性15例，女性13例，平均年龄（48.5±8.40）岁，均为健康体检者。正常对照组与糖尿病肾病组患者的性别、年龄差异无统计学意义，具有可比性。

1.2  标本的收集和测定方法  糖尿病肾病组的血标本在治疗前、治疗12周时采集，健康对照组采集一次血标本。所有受试者在静息和空腹状态下取外周静脉血5 ml，采用双抗体夹心ELIASA法检测血清IL-6、TNF-α浓度，试剂盒由上海太阳生物工程有限公司提供。糖尿病肾病组治疗前后常规检测血肌酐(Ｓｃｒ)、24 h尿蛋白定量(Ｐｒｏ-U)。测定平均动脉压（MAP），MAP（mmHg）=收缩压+1/3脉压差。　　1.3  统计学处理  应用PEMS软件对数据进行统计分析，实验数据采用均数土标准差(±s)表示,采用ｔ检验和相关分析，检验水准α=0.05。　　2  结果　　2.1  正常对照组与糖尿病肾病组TNF-α、IL-6的比较  与正常对照组比较，糖尿病肾病组的患者TNF-α、IL-6浓度明显升高（P＜0.05)，见表1。

　　表1  正常对照组与糖尿病肾病组TNF-α、IL-6的比较（略）

　　注：与正常对照组比较， *P＜0.05

　　2.2  糖尿病肾病患者治疗前后TNF-α、IL-6、Scr、MAP、Pro-U的比较  缬沙坦治疗后血清IL-6、TNF-α、血肌酐浓度及尿蛋白、平均动脉压均明显下降（P＜0.05），见表2。

　　表2  糖尿病肾病组缬沙坦治疗前后TNF-α、IL-6等指标的比较（略）

　　注：与治疗前比较，  *P＜0.05

　　2.3  糖尿病肾病组各指标间的相关性  IL-6与尿蛋白、血肌酐、平均动脉压呈正相关，TNF-α与尿蛋白、血肌酐、平均动脉压呈正相关，IL-6与TNF-α呈正相关（P均＜0.05）。

　　3  讨论　　　ＤＮ的发病机理尚未完全阐明,目前的许多研究表明,炎性细胞因子在糖尿病的发病中起重要作用［1］。本研究结果显示糖尿病肾病患者血清TNF-α、IL-6明显高于正常对照组,提示TNF-α和IL-6在糖尿病肾病的发生发展中起着重要作用。TNF-α、IL-6为调节体内免疫功能和代谢过程的细胞因子, 主要由活跃的单核巨噬细胞受脂多糖的刺激而产生。有研究表明, TNF-α可以促进炎性细胞聚积肾小球,促进肾小球系膜细胞增殖,直接或间接损伤系膜细胞,破坏基底膜；TNF-α能刺激系膜产生氧自由基,从而使过氧化脂质代谢产物增多,造成细胞内膜的损伤［2］; TNF-α还可诱导IL-1β、前列腺素和血小板活化因子等炎症因子的合成,它与脂多糖协同作用于血小板活化因子,可能在糖尿病所致微血管损伤中起作用,从而导致ＤＮ的发生。IL-6作为急性期反应的调节因子,可导致2型ＤＭ特有的脂质代谢紊乱,作用于脑,刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素（ＡＣＴＨ）和生长激素,产生皮质醇,还可以在内皮细胞上发挥作用,通过合成粘附分子和化学诱导剂,提高白细胞的杀伤吞噬能力,增加毛细血管的通透性,而导致糖尿病的微量白蛋白尿的发生。由于IL-6的释放,将削弱胰岛β的功能,而胰岛素的缺乏又可以促进急性期反应的增加,导致IL-6水平升高,由此形成恶性循环,促进ＤＭ的发展及ＤＮ的发生发展［3］。因此抑制细胞因子的生成如IL-6、TNF-α是治疗ＤＭ和ＤＮ的一种新的手段。现在很多研究证明，DN时肾素血管紧张素系统(ＲＡＳ)被激活［4］。肾脏局部RAAS激活在促进慢性肾病进展中发挥非常重要的作用。血管紧张素Ⅱ(ＡｎｇⅡ)是RAS中生物活性最强的物质。近年越来越多的研究认为,ＡｎｇⅡ不仅能优势收缩出球小动脉、收缩系膜细胞、调节肾脏血流动力学、增加蛋白尿,而且还可以导致与肾脏纤维化形成过程密切相关的细胞因子、炎症介质如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、骨桥素、粘附分子、核因子κＢ(NF-κＢ)等产生,从而促进肾脏纤维化形成［5］。ＡｎｇⅡ的生物学效应是通过特异性地与其受体(ＡＴ1和ＡＴ2)结合而引起的。ＡｎｇⅡ的大多数损害作用是由ＡＴ1所介导，在成人，>90%的Ang Ⅱ受体证明是AT1。本研究结果显示，缬沙坦治疗后，糖尿病肾病患者TNF-α、IL-6、Scr、MAP、Pro-U的水平较治疗前明显下降（P＜0.05）, TNF-α、IL-6分别与Scr、MAP和Pro-U呈正相关，表明ＡｎｇⅡⅠ型受体拮抗剂(ＡＴ1Ｒａ)缬沙坦通过阻断AT1受体，不仅降低体循环血压，改善血流动力学，且通过减少TNF-a、IL-6的生成减少氧化应激，减轻病理损伤，减少蛋白尿，延缓肾功能损害。

【参考文献】  　　［1］ 秦 洁.糖尿病肾病发病机制的研究进展［J］.山西医科大学学报,2002,33(6):576.

　　［2］ Radeke HH， Meier B， T opley N， et al. Interleukin-1 alpha and tumor necrosis factor-alpha induce oxygen radical production in mesangial cells［J］. Kidney Int，1990,37(2):767.

　　［3］ 王艳军，韩 萍，卢丽萍. 糖尿病肾病患者体内IL-6、TNF-α及TGF-β1检测及临床意义的分析［J］. 中国免疫学杂志，2002,18 : 215.

　　［4］ Hollenberg NK, Stevanovic R, Agarwal A, et al. Plasma aldosterone concentration in the patientwith diabetes mellitus［J］. Kidney Int,2004,65:1435-1439.

　　［5］ 刘必成,马坤岭.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂在非糖尿病性肾病中临床应用的研究进展［J］.现代医学，2006，34（1）：1.