IL6与2型糖尿病大血管病变的相关性

　　作者：刘英晓 王 立 休双玲 作者单位：(首都医科大学宣武医院内分泌科，北京 100053)

　　【关键词】 白细胞介素6;2型糖尿病;动脉粥样硬化;2型糖尿病大血管病变

　　糖尿病患者动脉粥样硬化(AS)的发生率比同龄非糖尿病患者高2～6倍，流行病学表明85%的2型糖尿病(T2DM)患者死于心脑血管等大血管并发症，其发生早、进展快、预后差，确切机制目前仍不清楚。近几年国内外有报道认为T2DM是一种亚临床炎性疾病，炎性因子白细胞介素6(IL6)等在T2DM大血管病变中发挥了重要作用〔1，2〕。本文主要进一步探讨IL6在T2DM大血管病变中的作用及其临床意义。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 ①正常对照组30例，来自宣武医院门诊健康体检者，排除糖尿病、冠心病、高血压等慢性疾病和急性感染及吸烟、高脂血症、超重、肥胖等患者，男12例，女18例，年龄35～74〔平均(60.07±9.29)〕岁。②132例符合WHO诊断标准的T2DM患者，来自宣武医院的住院患者，男72例，女60例，年龄30～87〔平均(62.06±11.84)〕岁。按有无大血管并发症及合并AS危险因素(高脂血症、肥胖或超重、高血压)分为A组：T2DM无大血管病变组;B组：T2DM合并大血管病变无AS危险因素组;C组：T2DM合并大血管病变有AS危险因素之一。组间年龄、性别无显著性差异。入选大血管病变者必须符合以下至少一项标准：①心电图、冠脉造影、动态心电图或超声心动图确诊的临床冠心病，②头颅CT确诊的脑梗死，③多普勒超声检查下肢动脉广泛性不规则狭窄或节段性闭塞，④既往有冠心病史如心肌梗死或心绞痛等，或有陈旧脑梗死病史或有其他脑血管病史如短暂性脑缺血发作等。高脂血症入选标准：甘油三酯(TG)>150 mg/dl及(或)高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)<35 mg/dl(男)或<39 mg/dl(女);高血压入选标准：收缩压(SBP)≥140 mmHg和(或)舒张压(DBP)≥90 mmHg或既往有高血压病史;肥胖或超重：体重指数(BMI)≥25.0 kg/m2。

　　1.2 检测方法 ①临床资料收集：受试者经10 h过夜空腹，到医院休息20 min，测量血压、体重、身高、腰围、臀围，并行心电图、心脏彩超、双下肢、双颈动脉及脑血管彩色多普勒超声检查等。②生化指标的检测：经12 h过夜空腹抽取肘前静脉血检测各种指标包括血脂(生化比色法)、血糖(葡萄糖氧化酶法)、糖化白蛋白(GSP);IL1β、IL2、IL6、IL8、肿瘤坏死因子α(TNFα)(放免法，试剂盒由解放军总医院科技开发中心放免所提供)。

　　1.3 统计学分析 采用SPSS11.5软件，数据以x±s表示，组间比较采用方差分析或t检验;参数间进行多元相关分析。

　　2 结 果

　　2.1 T2DM各亚组与正常对照组各检测指标比较 T2DM无大血管病变组、T2DM合并大血管病变无AS危险因素组及有AS危险因素之一组的血浆IL6水平较正常对照组显著升高;T2DM合并大血管病变无AS危险因素组及有AS危险因素之一组的血浆IL6水平较T2DM无大血管病变组显著性升高;T2DM合并大血管病变有AS危险因素之一组的血浆IL6水平较无AS危险因素组显著升高。见表1。

　　2.2 T2DM合并大血管病变患者血浆IL6水平与各项有关指标的多元相关性分析结果 IL6与IL1、IL2、TNFα、IL8、TG水平呈正相关(分别r=0.176、0.187、0.168、0.236、0.171，P<0.01或P<0.05)，IL6与HDL呈负相关性(r=-0.138，P<0.05)。表1 T2DM各亚组与正常对照组及亚组间实验室检测指标比较

　　3 讨 论

　　IL6参与机体炎症反应和一系列病理生理过程的重要介质，且与疾病的活动性有关，在血管壁细胞异常增殖、脂质摄入与代谢等有关。Antoniades 等研究证实糖尿病患者合并冠心病的血浆IL6水平较非糖尿病患者和糖尿病患者高〔1〕;国内李旭光等研究认为T2DM和T2DM伴大血管并发症患者IL6、TNFα和CRP水平与正常对照组比较均显著升高〔2〕。

　　本研究认为IL6加速T2DM患者大血管病变的发生。IL6致大血管病变的机制：①IL6可引起细胞坏死、血栓和新生血管形成，还可促进血管内皮损伤，导致动脉粥样硬化。②IL6促进VSMC的增生和移行，导致AS的发生〔3〕。③IL6通过增加脂肪组织纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI1)的分泌而导致肥胖病人心血管疾病的发病增加，由此IL6可加速AS的发展和恶化〔3〕。④IL6介导的急性相反应可促进纤维蛋白原升高、血液黏稠度增加、血小板数量和活性增高、内皮激活损伤因子血管性假血友病因子(vWF)、组织纤维蛋白溶解酶原激活物、细胞连接蛋白升高，导致血小板聚集、黏附性增加，血栓形成〔4〕，可导致T2DM患者大血管病变的发生。⑤IL6介导的肝脏急性相反应可促进C反应蛋白(CRP)的产生，CRP可促使IL8的生成〔5〕，IL8、TNFα可促进单核细胞聚集发展成AS斑块，是一种与冠状动脉粥样硬化有关的细胞因子〔6〕。

　　Chae〔7〕等在一项包括508 例健康男性人群的研究中，探讨了血压与两种炎性标志物细胞间黏附分子1 (ICAM1) 和IL6间的联系，多元线性回归分析的结果显示：SBP、DBP、脉压、平均动脉压均与 IL6 水平明显正相关,表明血压升高本身即是炎症的一个刺激因素。另据报道，升高的血胆固醇可诱导急性相反应，而IL6是急性相反应的主要激活剂，目前认为高胆固醇血症可使血浆IL6水平升高〔8〕，并且IL6可使血TG升高，降低HDL水平，说明血脂与血浆IL6之间存在相互作用的关系。Rega〔3〕等研究认为，血浆IL6的水平是与BMI呈正相关的，脂肪细胞是产生促炎细胞因子的重要场所;肥胖尤其是内脏型肥胖者脂肪细胞增生、肥大，可分泌大量促炎或炎症因子。本研究结果提示T2DM合并大血管病变患者如果同时合并高血压、高脂血症、超重或肥胖存在，其血浆IL6水平的升高尤为明显，由此得出，血压、血脂、BMI对IL6水平有一定程度的影响。另外，该研究对T2DM合并大血管病变患者血浆IL6水平与各项有关指标的多元相关性分析发现，IL6与血TG水平呈正相关，与HDL呈负相关，IL6随着TG升高而升高，随着HDL的降低而升高，可能与糖尿病患者血脂代谢呈现高TG低HDL的脂代谢特点有关，共同促进糖尿病患者动脉粥样硬化的发生，其机制可能是：①IL6降低脂肪组织脂蛋白脂酶的活性，使TG清除减少，同时增加脂肪组织脂解导致转运至肝脏的游离脂肪酸(FFA)增加，从而增加肝源性TG的分泌〔9〕;②有研究认为，IL6刺激肝细胞介导的急性相反应，升高的血清淀粉样蛋白A替代HDLC的载脂蛋白A1，从而加强了HDLC与巨噬细胞的结合，HDLC分解代谢加强，导致HDLC浓度降低〔4〕，而HDLC被公认对血管内皮有保护作用，防止血管内皮损伤预防AS的发生。

　　本研究结果发现IL6在T2DM及其大血管并发症中起一定作用，提示针对IL6及其他AS危险因素的治疗，对预防或延缓T2DMAS的发生或发展可能获益。

　　【参考文献】

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　　2 李旭光,魏瑞全,李 彤,等.2 型糖尿病及其伴大血管并发症患者血清IL6、TNFα和CRP水平变化〔J〕.西北国防医学杂志,2003;24(3):21920.

　　3 Rega G,Kaun C,Weiss TW,et al.Inflammatory cytokines interleukin6 and oncostatin minduce plasminogen activator inhibitor1 in human adipose tissue〔J〕.Circulation，2005;111(15):193845.

　　4 高雁鸿,刘素筠.亚临床炎症、胰岛素抵抗与2型糖尿病大血管病变相关性分析〔J〕.中国药物与临床，2005;5(1)：467.

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　　6 Devaraj S,Kumaresan PR,Jialal I. Effect of creactive protein on chemokine expression in human aortic endothelial cells〔J〕.Clin Sci,2005;108(6)：4935.

　　7 Chae CU，Lee RT，Rifai N,et al.Blood pressure and inflammation in apparently healthy men〔J〕.Hypertension，2001;38(3):399403.

　　8 Lowenstein C,Matsushita K.The acute phase response and atherosclerosis〔J〕.Drug Discovery Today:Disease Mechanism，2004;1(1):1722.

　　9 孙明晓，迟家敏.肥胖与2型糖尿病〔J〕.中国医刊，2005;40(1)：136.