血糖波动与糖尿病并发症的研究进展

　　作者：史 丽 苏胜偶 赵占胜 王丽慧 作者单位：(河北医科大学第二医院内分泌科，河北 石家庄 050017)

　　【关键词】 血糖波动;糖尿病并发症

　　正常人的血糖在精细的神经内分泌调节系统作用下在一定范围内能够保持相对稳定，虽然也有一定的波动，但是波动的幅度曲线相对平缓。2型糖尿病患者由于存在胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷等因素,导致机体对血糖的调节能力下降，加上有些糖尿病患者还存在饮食控制不佳、用药不合理、治疗的依从性较差等因素，使得血糖总体水平升高以及血糖的波动性增大〔1〕。血糖水平不稳定所引起的生物效应对糖尿病慢性并发症危险性的作用远远超过血糖绝对水平的直接作用。

　　1 血糖波动的危害

　　1.1 血糖波动对胰岛β细胞的危害 实验研究表明〔2〕，低糖和高糖都能诱导体外培养的大鼠胰岛β细胞凋亡基因cmyc的大量表达、促进细胞凋亡，而正常血糖浓度下cmyc的表达却被控制在非常低的水平。随着血糖浓度的上升，胰岛β细胞的凋亡呈现出V型曲线。因此，波动的血糖比单纯的低糖或高糖更能引起胰岛β细胞的凋亡，使胰岛素分泌减少，加重病情。邱平〔3〕等观察体外波动葡萄糖对培养的以病毒转化的叙利亚仓鼠胰岛细胞株(HITT15细胞)胰岛素分泌、线粒体膜电位、细胞内含量、脂质过氧化物水平及活性氧簇的影响时发现：急性、波动的高糖与慢性、持续高糖具有相似甚至更严重的线粒体氧化应激损伤，造成线粒体功能的损坏，导致两组葡萄糖刺激的胰岛素分泌均明显下降。

　　1.2 血糖波动对血管的危害 基础及临床实验证实了血糖波动对血管的危害。当毛细血管外膜细胞培养液葡萄糖浓度迅速降低时，可以导致细胞皱缩，胞核浓集，DNA断裂以及细胞活力消失。相比持续高糖水平(25 mmol/L)，周期性细胞外高糖浓度(5～25 mmol/L)更能促进培养的系膜细胞产生Ⅲ和Ⅳ型胶原。细胞外葡萄糖浓度的升高可以影响体外培养的小管间质细胞生长，合成胶原以及分泌细胞因子，而在间断高糖浓度环境下(6.1～25.0 mmol/L)这种影响作用更大〔4〕。Quagliaro〔5〕等在培养人脐静脉内皮细胞的过程中发现，分别给予恒定低糖浓度(5 mmol/L)、恒定高糖浓度(20 mmol/L)和波动性糖浓度(5～20 mmol/L)每24 h交替的培养环境，2 w后发现3组细胞的蛋白激酶C(PKC)活性分别为基础状态的150%、350%和600%(P<0.001)，波动性高血糖较稳定性高血糖更强烈地激活PKC;与此同时，波动性高血糖组的细胞凋亡增加也最为显著。Piconi〔6〕等采用相似的实验设计，发现波动性高血糖组内皮细胞内硝基酪氨酸氧化应激的指标显著增加，同时细胞间黏附分子(ICAM1)的表达增加。此外，短暂的高血糖会激发单核细胞黏附到血管内皮〔7〕。Azuma〔8〕等对GotoKakizaki(GK)鼠的基础研究证实，反复的餐后血糖波动会加剧单核细胞黏附到主动脉血管内皮，比持续性高血糖更严重。Ceriello〔9〕等通过葡萄糖钳夹实验对正常受试者和2型糖尿病患者给以5、10、15 mmol/L，以及(5～15)mmol/L每间隔6 h的血糖浓度，结果发现血糖波动组血浆硝基酪氨酸3及24 h尿前列腺素(PGF2α)(两指标均反映机体氧化应激水平)较恒定高血糖组明显增多。

　　王晓华〔10〕等选取2型糖尿病患者148例，分为血糖波动组与血糖恒定组两组，测定其颈动脉内膜中层厚度(MT)、血清C反应蛋白(CRP)、血尿酸(UA)，发现慢性波动性高血糖比慢性恒定性高血糖更易、更早出现颈动脉粥样硬化。陈海燕〔11〕等对轻重两组2型糖尿病患者通过超声检测下肢血管，应用动态血糖监测系统对两组患者血糖连续监测 3 d，发现老年2型糖尿病患者易发生下肢血管病变，且病程长、高血压、高低度脂蛋白(LDL)及血糖波动幅度大者病变程度更重。何霞〔12〕等通过将170例年龄 35～70岁、病程在1年以内、无亚临床动脉粥样硬化的2型糖尿病患者随机分为4组，分别给予不同的药物方案治疗。定期复查空腹血糖、早餐后2 h血糖、糖化血红蛋白和血管彩色超声等指标，共随访3年。从4组之间4个血糖波动指标的分层分析发现早餐后2 h血糖与空腹血糖差值波动大是2型糖尿病患者亚临床动脉粥样硬化的危险因素之一。

　　1.3 血糖波动对肌肉的危害 骨骼肌是体内葡萄糖处理的主要靶位，葡萄糖在骨骼肌中转运受损是导致2型糖尿病患者外周胰岛素抵抗的重要原因〔13〕，磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)作为胰岛素信号传导中关键酶，在调节糖代谢中起重要作用。活化PI3K可加速葡萄糖转运蛋白4从胞内易位至胞膜，调节肌细胞、肝细胞和脂肪细胞对葡萄糖摄取〔14〕。研究表明〔15〕将原代骨骼肌细胞分别培养在5、25 mmol/L及间断的细胞外高浓度血糖(5～25 mmol/L)中，发现高糖能抑制这些细胞的葡萄糖转运活动，削弱PI3K基因转录和表达。若刺激培养基中葡萄糖浓度波动，上述活动将显著降低，且与波动频率呈正比。

　　1.4 血糖波动对神经系统的危害 Giannini〔16〕等在观察波动性和恒定萄萄糖对胎儿神经上皮细胞(FNC)胰岛素样生长因子(IGF1)以及IGF凝结蛋白(IGFBPs)的影响中发现：波动性高葡萄糖通过影响IGF系统的作用加剧糖尿病神经病变。

　　2 反映血糖波动的指标

　　最为简单且常用的指标是不同时点所测血糖值的标准差(standard deviation of blood glucose，SDBG)，能反映血糖测定值的离散程度，但不能区分低血糖波动和高血糖波动，也无法区分主要的和细微的血糖波动。血糖波动的平均幅度也是较为常用的指标，可以用来评估糖尿病患者大于1个标准差、主要与进餐相关的血糖波动幅度但难以评估血糖波动的速率。另外，血糖值的变异系数、平均每日血糖值范围、每日血糖最高值与最低值差、M值、低血糖易感指数等均能从一定程度上反映血糖波动的情况，但都存在相应的局限性〔17〕。近来，弗吉尼亚大学的学者们提出了评估血糖波动的两个全新指标，即低血糖指数(low blood glucose index，LBGI)和高血糖指数(high blood glucose index，HBGI)，并且通过对22例接受普兰林肽(Pramlintide)或者安慰剂干预的1型糖尿病患者24 h持续血糖监测系统(continuous glucose monitoring system，CGMS)的回顾性分析验证了这两个指数分别对低血糖波动和高血糖波动有效且可靠的预测作用〔18〕。随后，由于这两个指数对其相反方向的血糖波动不具备预测作用，他们又提出了另一个指标，即平均日风险范围(average daily risk range，ADRR)，并且通过大量自测血糖值(selfmonitoring of blood glucose，SMBG)的分析验证，认为该指标对低血糖波动和高血糖波动均有较上述指标更为优越的预测敏感性，且与糖尿病类型(1型和2型)无关〔19〕。

　　3 减轻血糖波动的治疗策略

　　临床上造成糖尿病患者血糖波动过大的主要原因有两个：未经合理控制的餐后高血糖和治疗不当导致的低血糖。合理的治疗靶点应从以上两方面进行。

　　3.1 减少餐后高血糖的发生

　　3.1.1 控制总热量的摄入 合理均衡各种营养物质，按照总热量糖类占55%～60%，脂肪占25%，蛋白质占15%的平衡饮食,实行少量多餐，即早、午、晚3次主餐及上、下午、晚间 3次加餐的分次进食方法，可减少患者餐后血糖急剧增高及餐前低血糖的发生。

　　3.1.2 在医生指导下，坚持规律运动 运动最好从餐后1 h开始，采取和病人自身的年龄、病情、社会、经济、文化背景相适应的运动项目，将有意义的体力活动融入到日常生活中去，既避免了餐后血糖的急剧升高，又提高了患者生活质量。

　　3.1.3 α葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖) 通过竞争性抑制小肠上皮细胞表面的α葡萄糖苷酶，从而延缓糖的消化吸收，改善餐后血糖水平;通过延缓消化道的碳水化合物吸收，在降低餐后血糖高峰的同时，也填补了下一餐前的血糖低谷，从而减少低血糖的风险，起到保持血糖平稳的作用。

　　格列萘类胰岛素促泌剂(甲基甲胺苯甲酸瑞格列萘、D苯丙氨酸衍生物那格列萘)通过阻断ATP敏感的钾通道，增加胰岛内源性β细胞分泌胰岛素〔20〕。格列萘类胰岛素促泌剂吸收迅速，起效快，持续时间短，与促胰岛素分泌的受体快速结合解离，以秒计而不是以分钟计，因而能更快刺激胰岛素第一时相分泌，更好地降低餐后血糖。同时因迅速解离也避免了胰岛素长时间暴露而导致的非低血糖风险，血糖波动更少。

　　速效人胰岛素类似物赖脯胰岛素(Lyspro,优泌乐)是一种将胰岛素B链第28和第29位氨基酸颠倒位置而成的人胰岛素类似物;天冬胰岛素(Insulin Aspart,诺和锐)则是将胰岛素B链的活性成分脯氨酸用天冬氨酸替代而成的一种人胰岛素类似物。以上这两种胰岛素通过氨基酸的改变使单个胰岛素分子在溶液中自我交联(Selfassociation)的能力大大降低，使其在皮下注射后聚集成六聚体的趋势较弱，而直接以单体的形式被吸收入血，因此改善了胰岛素的吸收。与可溶性人胰岛素相比，Lyspro和Aspart在餐前即刻皮下注射后发挥作用的时间更快，模拟发挥胰岛素分泌第一时相的作用，能更有效地降低餐后血糖，且持续时间更短，显著减少低血糖事件的发生〔21〕。

　　3.2 减少低血糖的发生 糖尿病控制与并发症研究(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等临床研究显示，严格的血糖控制会增加低血糖风险，因而对糖尿病患者需要制定个体化的血糖控制目标，对非糖尿病的患者来说，低血糖的标准为小于2.8 mmol/L，而糖尿病患者只要血糖值≤3.9 mmol/L就属低血糖范畴〔22〕。可引起低血糖的降糖药物有胰岛素、磺脲类和非磺脲类胰岛素促泌剂，其他种类的降糖药物单独使用时一般不会导致低血糖。某些植物药也可能导致低血糖，可能含有降糖成分，或可能含有影响肝肾功能的成分。与鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)相比，甘精胰岛素较少见发生低血糖。针对低血糖的诱因应采取相应对策：在应用胰岛素或胰岛素促泌剂时应从小剂量开始，逐渐增加剂量，谨慎的调整剂量。患者应定时定量进餐，如果进餐量减少应相应减少药物剂量，有可能误餐时应提前做好准备。运动前应增加额外的碳水化合物摄入。酒精能导致低血糖，应避免酗酒和空腹饮酒。

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