狼疮肾炎60例临床与病理分析

　　作者：金明，张 虹    作者单位：435332 湖北蕲春，蕲春县第二人民医院 　　【摘要】  目的 探讨狼疮性肾炎病理类型与临床的关系，进而为临床病情的评估及治疗提供参考。方法 回顾性分析于2002—2009年就诊的60例狼疮肾炎患者临床表现与病理类型及相关实验室检测结果，病理分型按 WHO1995年分型标准进行,分别进行活动性指数(AI)、慢性指数(CI)和肾小管间质病变(TIL)评分，同时分析LN病理活动指数与临床活动指数的相关性。结果 病理类型以Ⅳ型LN最多，占41.67%，其次是Ⅱ型33.33%，Ⅴ型和Ⅲ型较少，分别占13.33%和11.67%。Ⅱ型与Ⅲ型多表现为肾炎综合征，Ⅳ型和Ⅴ型多表现为肾病综合征。蛋白尿以Ⅳ型和Ⅴ型为重，跟Ⅱ型比较差异有显著性，Ⅳ型LN的血尿、肾功能不全发生率、抗ds-DNA抗体阳性率最高，其AI亦显著高于其他类型, TIL评分和CI也较Ⅱ型明显高。临床活动指数与病理活动性指数呈正相关。结论 LN的病理改变与临床表现有一定的关系，根据其临床表现和实验室检查结果可大致推测其病理类型。

　　【关键词】  狼疮性肾炎;肾活检;病理分型;临床表现

　　Clinical and pathological analysis of 60 cases with lupus nephritis

　　JIN Ming,ZHANG Hong. Qichun Second People’s Hospital,Qichun 435332,China

　　[Abstract] Objective To investigate lupus nephritis(LN) combined with renal biopsy and relevant laboratory parameters，and provide reference for assessing clinical patients’ condition and therapy.Methods 60 patients with LN admitted during 2002—2009 in hospital were collected and their data of renal biopsy and routine laboratory tests were recorded.Pathological classification was based on the standard criteria of WHO1995，and scored their active index(AI),chronic index(CI),tubular interstitial lesion(TIL).Then we analyzed correlation between clinical activity index and pathological activity index. Results Type Ⅳ was most common(41.67%)，type II(33.33%) was next，type Ⅴ (13.33%) and Ⅲ(11.67%) were fewer.Type II and Ⅲ usually manifested as nephritis syndrome，while type Ⅳ and Ⅴ mainly as nephritic syndrome.Urine protein in patients with Type Ⅳ and Ⅴ LN were higher than in patients with Type II LN.Type Ⅳ was the most active one with a prevalence of hematuria，renal insufficiency and anti-ds-DNA antibody. AI in type Ⅳ was significantly higher than others’ .CI and TIL scoring in type Ⅳ was also higher than in type II.There was a positive correlation between LN clinical activity index and pathological activity index.Conclusions There is relation between pathological change and clinical manifestations of lupus nephritis;pathological classification could be foretold according to the clinical manifestations and necessary laboratory parameters.

　　[Key words] lupus nephritis;renal biopsy;pathological classification;clinical manifestations

　　系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的疾病，全身各系统均可受累，临床表现较复杂，其中最常受累的器官是肾脏，大部分患者均有肾脏病变，表现为狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)。狼疮性肾炎的肾脏病理变化是指导LN治疗的重要依据，对LN预后的评价也很重要，但肾脏穿刺组织活检术毕竟是一项有创检查，要求比较高，目前尚难普及，更多的治疗方案仍需依靠对临床表现及实验室检查的分析评估来制定，故了解肾脏病理变化与临床表现之间的规律性联系有利于LN的治疗。目前研究结果显示LN临床与病理的关系，有人认为联系不大，而另有研究表明它们之间联系较为密切，可以从临床表现和实验室检查大概推测其病理类型。本文回顾性总结了60例不同肾脏病理类型LN患者临床表现及实验室检查的特点，了解LN临床与病理的联系，旨在为临床病情的评估及治疗提供参考。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 2002—2009年就诊于蕲春县第二人民医院的经肾穿刺活检的LN患者60例，其中女55例，男5例，肾活检时最大年龄50岁，最小13岁，平均(31.45±9.33)岁，平均病程(31.91±39.48)月。

　　1.2 病例纳入标准 所有患者临床上均符合美国风湿病学会1997年修订的SLE诊断标准，同时伴有尿检异常。排除了1例肾脏病理活检报告不详及4例未查血清补体C3的患者。

　　1.3 研究方法

　　1.3.1 方法 比较各组肾穿刺时的年龄、病程、临床表现以及实验室指标的差异，分析临床表现及实验室指标与病理类型的关系，并分析临床活动指数及病理活动指数的相关性。

　　1.3.2 临床观察指标

　　1.3.2.1 LN临床表现 (1)肾炎综合征：轻至中度蛋白尿，伴血尿、管型尿，可伴水肿、高血压、肾功能不全;(2)肾病综合征：大量蛋白尿(>3.5g/d)，低蛋白血症(<30g/L)，可有高脂血症，多伴有高血压、血尿与肾功能不全;(3)肾功能不全：主要表现为血BUN、Cr持续升高，可伴有贫血、高血压、水肿。

　　1.3.2.2 具体各系统损害的表现 包括皮肤黏膜受损、关节炎、浆膜炎、神经系统和血液系统受累。

　　1.3.3 临床活动指数评分 采用SLEDAI评分标准。

　　1.4 病理观察指标

　　1.4.1 病理分型 按照WHO1995年制定的病理分型标准分为Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型4组，Ⅰ型和Ⅵ型相对比较少见，本次收集的60例病例没有此2种类型。

　　1.4.2 活动性指数(AI)、慢性指数(CI)及肾小管间质病变的评分(TIL) AI和CI表示肾脏病变的活动性及慢性化程度。AI观察6个指标：毛细血管内皮增生、纤维素样坏死和(或)细胞核碎裂、细胞性新月体、透明血栓或白金耳改变、白细胞浸润、间质炎性细胞浸润;CI观察4个指标：肾小球硬化(节段或全球)、纤维性新月体、间质纤维化、肾小管萎缩。每种病变按(-)～(+++)分别评为0、1、2、3分，AI中的纤维素样坏死和(或)细胞核碎裂、细胞性新月体两项可双倍记分，依此计算，AI为0～24分，CI为0～12分。肾小管间质病变的评分观察4个指标：肾小管变性、坏死;肾小管萎缩;间质炎性细胞浸润;间质纤维化。根据病变的程度按无、轻、中、重度分别记0、1、2、3分，分数越高表明肾间质受损越重。

　　1.5 实验室检查 包括血、尿常规、肝肾功能、24h尿蛋白定量;免疫学检查包括抗核抗体(ANA)、抗ds-DNA(双链DNA)抗体及血清补体C3。

　　1.6 统计学方法 计量资料以均数±标准差(x±s)表示, 计量资料用方差分析,计数资料用χ2检验或Fisher检验，相关关系采用直线相关分析，均用SPSS13.0统计学软件处理。P<0.05为差异有显著性。

　　2 结果

　　2.1 LN的病理分型与临床表现关系 不同类型的LN其临床表现有较大差异，各型LN的发病年龄无明显差别。病程的标准差较大，提示病程变异度较大。本组资料中，临床表现为肾炎综合征者占66.7%，以Ⅱ型及Ⅲ型为主。表现为肾病综合征者占33.3%，以Ⅳ型及Ⅴ型为主。肾功能不全的发生率为30%，其中以Ⅳ型发生率最高，跟Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅴ型比较差异有显著性(P<0.05)，而Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型比较差异无显著性(P>0.05)。各病理类型均有大部分患者表现为皮肤黏膜损害、关节炎、血液系统损害，神经系统受累和浆膜炎则较少,各系统临床表现在不同病理类型比较(P>0.05)，差异无显著性。见表1和表2。表1 病理分型与临床表现的关系表2 不同病理类型LN的各系统临床表现注：不同病理类型组各临床表现比较，差异无显著性(P>0.05)

　　2.2 不同病理类型LN 的实验室检查结果 Ⅳ型及Ⅱ型LN血尿的发生率较高，Ⅳ型与Ⅲ型、Ⅴ型比较差异有显著性(P<0.05)，其次Ⅱ型血尿发生率较Ⅴ型明显高，差异有显著性(P<0.05)，而Ⅲ型和Ⅴ型比较差异无显著性(P>0.05)。LN 24h尿蛋白定量Ⅳ型和Ⅴ型较Ⅱ、Ⅲ型高,与Ⅱ型比较差异有显著性(P<0.05)，Ⅱ、Ⅲ型之间差异无显著性。血清白蛋白均有不同程度降低，各组间比较差异无显著性(P>0.05)。Scr、BUN升高的比率以Ⅳ型LN为主，跟其他3型比较差异均有显著性(P<0.05)，Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型之间差异无显著性。各型均有抗ds-DNA抗体阳性，以Ⅳ型阳性最多，与其他类型比较差异有显著性，血清补体C3及抗核抗体各型均有表现，但是各类型之间比较差异无显著性(P>0.05),见表3。表3 不同病理类型LN的实验室检查结果注：与其他类型比较,#P<0.05;与Ⅱ型比较,△P<0.05;与Ⅴ型比较,☆P<0.05;与Ⅲ型比较,※P<0.05;血尿组Fisher值=17.062，P=0.000;Scr↑组Fisher值=17.062， P=0.000;BUN↑组Fisher值=20.566， P=0.000;ds-DNA(+)组χ2值=6.72， P=0.035;尿蛋白组F=3.078，P=0.035

　　2.3 临床活动指数与病理急性活动指数的相关性 结果见图1及表4，差异有显著性(P<0.05),说明呈显著正相关。图1是临床活动指数与病理急性活动指数的散点图，从图中看出两者呈线性分布的趋势。表4 临床活动指数与病理急性活动指数的相关性

　　2.4 LN的病理类型与AI、CI、TIL的关系 对不同病理类型LN的AI、CI、肾小管间质病变(TIL)分别进行评分，结果见表5。Ⅳ型LN AI评分最高，与其他类型比较差异有显著性(P<0.05)，而Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型比较，差异无显著性(P>0.05)。CI及TIL以Ⅳ型为高，与Ⅱ型比较差异有显著性(P<0.05)，与Ⅲ型和Ⅴ型比较差异无显著性(P>0.05)，而Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型比较差异无显著性(P>0.05)。表5 LN的病理类型与AI、CI、TIL的关系注：与其他类型比较，#P<0.05;与Ⅱ型比较，△P<0.05。AI组F=17.004，P=0.000;CI组F=5.811，P=0.002;TIL组F=6.762，P=0.001

　　3 讨论

　　系统性红斑狼疮(SLE)是一种多因素参与的自身免疫性疾病，累及全身多个系统，其中最常受累的是肾脏，狼疮肾炎是SLE较常见且严重的并发症，其病理表现复杂多样,按WHO1995年制定的标准可分为6种病理类型:Ⅰ型为正常或轻微病变;Ⅱ型表现为单纯系膜病变,主要为系膜细胞不同程度增生,系膜有免疫复合物沉积;Ⅲ型为局灶节段性肾小球肾炎，伴轻、中度系膜改变和(或)节段性沉积,可有不同程度肾小球硬化;Ⅳ型为弥漫增殖性肾小球肾炎;Ⅴ型为弥漫性膜性肾小球肾炎，病变与特发性膜性肾病相似;Ⅵ型为晚期硬化性肾小球肾炎。本文资料显示，LN的病理变化以Ⅳ型多见，占41.67%，其次为Ⅱ型33.33%、Ⅴ型13.33%、Ⅲ型11.67%，与相关文献[1～5]结果基本相符。因为Ⅰ型病变轻微,很少做病理活检, Ⅵ型肾脏硬化萎缩后病理活检穿刺不宜进行,所以本次收集的60例病例没有此2种类型。各组患者的病程长短不一，各组病程的变异度也较大，提示通过病程长短来推测病理类型可靠性较差。临床表现为肾炎综合征者以Ⅱ型和Ⅲ型为主，表现为肾病综合征者以Ⅳ型及Ⅴ型为主，肾功能受损的发生率以Ⅳ型最高, 说明Ⅳ型LN病情较重，与有关文献结果基本相符[2]。在临床各系统表现中,各型患者大部分均有皮肤黏膜损害、关节炎、血液系统损害的表现，浆膜炎及神经系统受累相对较为少见。肾脏相关指标中，24h尿蛋白定量、Scr、BUN、镜下血尿在不同病理类型患者之间有明显差异，并且Scr、BUN按Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型依次递增，能较好反映肾脏损害及(或)活动程度，可作为病情评估及指导临床治疗的重要依据之一;血清白蛋白水平各组间差异无显著性，对病情评估参考价值不大;抗ds-DNA抗体、ANA、C3等肾外活动指标中，以抗ds-DNA抗体临床意义较大，LN为免疫复合物性肾炎，免疫复合物在肾的沉积可能与抗体的亚类、亲和力、滴度及所带电荷有关,抗ds-DNA存在与否及滴度与SLE的临床活动的关系各家报道不一。潘丽恩等[6]的文献报道抗ds-DNA滴度与肾脏病理活动性指数无相关性。最近汪国生等[7]研究显示抗ds-DNA、抗C1q抗体、抗核小体抗体均与疾病活动性指数、血沉、IgG显著正相关，可以作为狼疮肾炎活动的指标，Charles等[8]也认为抗ds-DNA抗体的增高与SLE的活动性有关。总之，在SLE患者中，有40%～75%的患者抗ds-DNA抗体阳性，目前多数学者支持抗ds-DNA抗体不仅对SLE有较高诊断价值，且与SLE的活动性密切相关的观点，本文资料显示75%LN患者抗ds-DNA抗体阳性，比前述5篇文章统计结果高，表现为Ⅳ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型阳性率依次降低，与肾脏病理活动有较好相关性，支持其与LN活动密切相关这一观点。蛋白尿不仅反映肾小球损伤，而且还可引起肾小管间质损伤，是导致慢性肾脏病变进展的独立危险因素，高血压可进一步加重肾脏损害。本资料提示Ⅳ型和Ⅴ型LN的24h尿蛋白定量明显高于Ⅱ型、Ⅲ型，与高红宇等的研究结果相符[5]，Ⅳ型LN 24h尿蛋白定量≥3.5g，即肾病综合征范围的蛋白尿占52%，而Ⅱ型、Ⅲ型未达15%，说明蛋白尿的损害轻重与病理类型的不同有关，也表明了LN患者蛋白尿的量与病情活动有相关性，与有关作者的结论相一致[9]。AI和CI的计算主要用于评估疾病的活动性和慢性化程度并决定治疗方案，AI≥10分，CI≥6分，提示病情重及预后不良[10]，AI高者，症状多且严重，表明LN高度活动，需要激素和免疫抑制剂冲击治疗，AI主要用于判断目前的病变是否将进展为不可逆的肾脏损害，与病程长短无相关性，但这些病变经过及时适当的治疗可能逆转。因此AI并不是一个判断预后的指标，而是在决定是否应用免疫抑制剂治疗时具有指导意义。CI可作为判断预后的指标，CI高的患者5年肾功能保存率明显低于CI低者，对治疗的反应较差。越来越多的研究证实肾小管间质病变是狼疮肾炎活动性及预后的非常重要的因素，间质病变程度通常与肾小球损害程度相关[11]，可导致肾小管酸中毒、失盐性肾炎、Fanconi综合征和急性肾功能衰竭。已有研究发现LN的肾小管间质损害明显者，肾小管功能显著下降，血肌酐和尿蛋白水平明显增加，肾小管间质与肾小球急、慢性病理之间均显著相关，同时，其生存率及肾存活率有下降趋势[12]。本次研究结果表明Ⅳ型LN的AI显著高于其他类型，其CI及TIL评分均较高，与Ⅱ型比较差异有显著性，说明Ⅳ型是活动性及病情较重的类型。目前，临床判断系统性红斑狼疮疾病的活动性普遍采用SLEDAI评分标准：SLEDAI评分总分10分及以上者，多为活动期;临床表现越多，分数越高，则活动程度越高。本文通过对60例SLE并发LN患者分析了SLEDAI积分与AI的相关性，发现二者呈正相关，而前面讨论的结果中病理表现活动的Ⅳ型LN其抗ds-DNA阳性率、蛋白尿及肾功能损害等表现疾病活动的指标均较其他类型高，也提示了临床活动与病理活动有相关性。有报道[13] 在LN的增生性肾小球肾炎中临床活动与病理活动是显著相关的，少数作者[6]则认为临床活动指数与病理活动指数之间并无相关性。也有报道[14]LN的病理活动指数与基因多态性有关，带有插入性ACE基因的LN患者比其缺失性的患者显示出更高的肾病理急性活动指数，但是这不能说明LN病理活动与临床活动就无关。尽管部分患者临床表现的活动性与肾脏病理活动表现可能不一致，但总体而言，临床表现活动的患者大部分病理表现也是活动的。研究发现LN的临床表现与肾组织病理改变存在一定的相关性[15，16]。本组资料结果也显示了LN临床表现与病理类型有一定关系，Ⅱ型及Ⅲ型LN多表现为肾炎综合征，尿蛋白一般<3.5g/d，肾功能多在正常范围，预后相对较好。Ⅴ型LN常有大量蛋白尿和低蛋白血症,可有肾功能不全,约半数患者表现为典型的肾病综合征。Ⅳ型LN绝大多数也表现为肾病综合征，其血尿、肾功能不全的发生率最高，AI的评分显著高于其他类型，并伴有明显的血清学改变，如抗ds-DNA抗体阳性、低补体血症等，说明Ⅳ型LN是活动性最高、临床表现最突出的一种类型，预后最差，需要采取更为积极的治疗措施。总体而言，大部分Ⅱ型LN患者有轻、中度蛋白尿，而且血抗ds-DNA抗体和补体部分阳性，肾功能基本正常。Ⅲ型LN患者大多有蛋白尿和血尿，约1/3患者出现肾病综合征，而肾功能不全少见，大部分患者均有抗ds-DNA抗体增高，50%患者有补体C3下降。Ⅳ型LN患者通常有大量蛋白尿、血尿，伴有不同程度的肾功能不全，绝大部分患者抗ds-DNA抗体阳性，常有低补体血症。Ⅴ型LN患者主要表现为中重度蛋白尿，其中1/2患者可呈肾病综合征，25%患者有镜下血尿，而部分患者可以有肾功能不全，抗ds-DNA抗体增高，抗核抗体可呈阴性。换言之对于临床活动性SLE，若出现血尿、大量蛋白尿、肾功能不全，则LN病理可能为Ⅳ型，若为非大量蛋白尿、肾功能正常，则可能为Ⅱ型或Ⅲ型LN;对于非活动性SLE，出现大量蛋白尿，但无肾功能损伤和明显的血尿，则可能为Ⅴ型LN。尽管LN病理与临床有相关性，肾脏病理检查仍然是有必要的，肾活检对明确病理类型，了解LN的活动，指导治疗和判断预后都很有价值。部分实验室检查仅有轻度异常时，经肾活检也可以发现相当明显的肾损害。部分患者随着病程变化其病理类型也会发生变化。Jacobsens等[17]发现，若肾活检时病程超过1年，则发展为终末期肾病的相对危险度为5.0，主张早期行肾活检以有效指导治疗。故有条件的情况下都应行肾活检检查，而在许多没有条件行肾活检时可以通过临床表现和实验室检查结果来推断病理类型进而指导治疗。

　　4结论

　　(1)Ⅱ型和Ⅲ型LN主要表现为肾炎综合征，肾功能多在正常范围，而Ⅳ型和Ⅴ型主要表现为肾病综合征;(2)Ⅳ型LN的血尿、蛋白尿、抗ds-DNA抗体阳性率及肾功能不全发生率较高，其AI、CI及TIL评分也较高，说明Ⅳ型LN临床活动及病情较重，需要积极治疗;(3)Ⅴ型患者主要表现为中重度蛋白尿，其中1/2患者可呈肾病综合征,部分患者有肾功能不全;(4)LN的临床活动指数与AI呈正相关关系，说明临床表现活动的患者其病理表现也往往是活动的;(5)从临床表现及实验室检查结果可以大概推测其病理类型。

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