低剂量复方尼尔雌醇片和替勃龙对老年女性生命质量和糖脂代谢影响的比较

　　作者：王艳姣 作者单位：中南大学湘雅二医院老年医学科，湖南 长沙 410011

　　【摘要】 目的 观察低剂量复方尼尔雌醇片(尼尔雌醇0.5 mg/片，左炔诺酮0.15 mg/片)和替勃龙治疗对老年女性生命质量(QOL)和糖脂代谢的影响。方法 将145例患骨质疏松的老年女性随机分为3组：复方尼尔雌醇组(0.5片/次，1次/w，52例)，替勃龙组(1.25 mg/次，隔日1次，53例)，安慰剂组(40例)，均干预治疗1年。用SF36量表在基线、治疗0.5、1年时测量患者QOL;用全自动生化仪测定各组治疗前后空腹血糖(FBS)、血脂〔甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)〕及高敏C反应蛋白(hsCRP)的值;用红外线扫描及B超监测乳腺，用B超测量子宫内膜厚度，观察对象以日记方式记录阴道出血、乳房胀痛等情况。结果 ①对同一指标不同时间点的差值进行比较，显示复方尼尔雌醇组和替勃龙组，△T0.5年0、△T1年0的总体健康、躯体疼痛、心理健康和精力较安慰剂组有显著性差异，二治疗组间以上指标无显著差异(P>0.05)。多变量方差分析结果显示：3个时间点患者QOL差异显著(F=5.78,P<0.001);3个治疗方案间患者QOL差异有显著性(F=3.92,P<0.05)。②各组治疗前后FBS、TG、TC、LDL均无差异(P>0.05);复方尼尔雌醇组、替勃龙组治疗后较治疗前HDL显著上升(P<0.05);替勃龙组治疗后较治疗前CRP显著下降(P<0.05)。③治疗前后子宫内膜和乳腺体层厚度的变化在各组间无显著差异(P>0.05)。结论 低剂量复方尼尔雌醇或替勃龙替代治疗1年均能有效改善老年女性患者QOL，同时未损害糖脂代谢，也未发现子宫内膜和乳腺病变的增加。

　　【关键词】 尼尔雌醇 左炔诺酮 替勃龙 女性 老年 生活质量 安全性

　　Comparison of the effects between low dosage of compound nylestriol tablet and tibolone replacement on quality of life and glucolipid metabolism of the aged females

　　WANG YanJiao，LIU YouShuo，HUANG Wu,et al.

　　Department of Geriatrics，the Second Xiangya Hospital,Central South University,Changsha 410011,Hunan，China

　　【Abstract】 Objective To observe the effects of low dosage of compound nylestriol tablet(CNT，containing nilestriol 0.5 mg plus Lnorethisterone 1.5 mg per tablet) and tibolone replacement on quality of life(QOL) and glucolipid metabolism of the aged females.Methods 145 aged female patients with osteoporosis were randomly divided into three groups and observed for one year：group CNT (52 cases，1/2 tablet，once a week)，group tibolone (53 cases，1.25 mg，once every 2 days) and placebocontrol group(40 cases). QOL was surveyed by SF36 at baseline，half a year and 1 year after treatment.Their concentrations of fast blood sugar (FBS)，triglyeride(TG)，total cholesterol(TC),lowdensity lipoprotein(LDL)，highdensity lipoprotein (HDL) and highsensitivity Creactive protein(hsCRP) were measured by Hitachi 7600020 Clinical Analyzer.The breast glandular section thickness was measured by proximalinfrared scanning and mammary ultrasonography.The thickness of uterus′s endometrial were measured by ultrasonography.Their symptoms and feelings such as vaginal bleeding and spargosis et al were recorded in dairy by the patients themselves.Results Compared with baseline value，the difference of general health，bodily pain，mental health and vitality at 1/2 year (△T1/2 year0) and 1 year (△T1year0) in group CNT and tibolon increased significantly，but not in control group.Neither was that between group CNT and tibolon.By multivariate ANOVA，significant statistical difference of the patients′ QOL was found among 3 different groups (F=3.92,P<0.05) and also among 3 different time (F=5.78,P<0.001).There were no significant changes between pro and posttreatment concentration of FBS，TG，TC and LDL in all three groups，but that of HDL in group group CNT and tibolon increased significantly after 1 year treatment(P<0.05)，at the same time CRP decreased significantly in group tibolon(P<0.05).After treatment the changes of the thickness of endometria and breast glandular section had no significant differences between three groups.Conclusions Replacement with low dosage of CNT or tibolon for 1 year can improve the aged females′ QOL without damaging the glucolipid metabolism or changing the thickness of endometrial or breast glandular section.

　　【Key words】 Nylestriol;Lnorethisterone;Tibolon;Female;Aged;Quality of life;Safety

　　常规剂量的雌/孕激素替代治疗对于老年女性骨质疏松(OP)患者安全性及依从性均不尽人意，故近年研究趋向小剂量雌/孕激素联合替代为主，以钙剂/维生素D为辅的防治方案，旨在有效减少骨折发生率、显著降低心血管事件发生率，并提高生命质量(QOL)，同时减少子宫内膜癌及乳腺癌发生率。复方尼尔雌醇片的临床前及绝经后女性的临床研究均表明该药疗效确切、副作用少、价格便宜、服用方便〔1〕，我们前期研究表明，低剂量复方尼尔雌醇片也能有效阻止老年女性骨密度的快速下降〔2〕，为了解其治疗OP时对老年女性QOL和糖脂代谢的影响，本研究进行了为期1年的临床观察，并与低剂量的替勃龙(商品名：利维爱)进行对比。

　　1 对象与方法

　　1.1 对象

　　根据我们建立的湖南长沙地区高精度骨密度参考值〔3〕，以WHO OP诊断标准〔4〕为依据，于2002年10月～2005年4月在我院住院或就诊的≥60岁的老年女性中，筛选出166名OP患者，145名完成研究，年龄60～69(平均64.3±3.6)岁，绝经12～26(平均14.3±4.1)年。采用随机和均衡的办法分为3组，其中复方尼尔雌醇组52人，替勃龙组53人，对照组40人，被选定的对象均无影响骨代谢的全身性疾病及使用药物史，均无吸烟史及其他影响骨代谢的特殊生活习惯。排除①慢性疾病如肾病、肝病、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、高催乳素血症、卵巢切除、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、Paget骨病、吸收不良综合征、恶性肿瘤、非创伤性骨折;②糖皮质激素、抗癫痫药、氟化物、利尿剂和雌激素治疗等用药史;③扫描中人工伪差、测量中体位变动、明显的脊柱畸形等影响因素。过度肥胖者因成像方面的技术问题而被剔除。各组间年龄、绝经年龄、绝经年限、体重指数(BMI)和血清雌激素E2水平差异均不显著，有较好的可比性。见表1。表1 各组基本情况(略)

　　1.2 用药方法

　　复方尼尔雌醇组给予复方尼尔雌醇(中南大学湘雅二医院药剂科生产，批号970428，每片含尼尔雌醇0.5 mg，左炔诺酮0.15 mg)每周0.5片;替勃龙组(南京欧加农医药用品有限公司产品)给予替勃龙1.25 mg/2 d;对照组给予外观与复方尼尔雌醇片一致的安慰剂，每周服用0.5片。干预期均为1年。每组同时每日给予碳酸钙400 mg和维生素D 200 IU。

　　1.3 观察指标及方法

　　1.3.1 QOL指标

　　主要用SF36量表对患者QOL进行分析比较。SF36量表可用于人群健康状况的测量、疾病程度的评价、临床疗效及干预措施效果的评价〔4，5〕。SF36量表含8个维度：躯体健康(PF)、社会功能(SF)、躯体角色功能(RP)、躯体疼痛(BP)、心理健康(MH)、情绪角色功能(RE)、精力(VT)和总体健康(GH)，其中PF、RP、BP、GH属于生理健康，SF、MH、VT、RE属于精神健康。基线、治疗0.5年、1年各测量1次。

　　1.3.2 糖脂代谢指标

　　在实验开始前及药物干预1年后各检测1次，均采用日本全自动生化仪(Automatic Analyzer 7600020，Hitachi)完成(批内CV<5%，批间CV<10%)。

　　1.3.3 乳腺和子宫监测

　　实验开始前及药物干预1年后，对乳腺和子宫各监测1次。使用红外线扫描及B超监测乳腺;使用B超测量子宫体积及子宫内膜厚度，如子宫内膜厚度≥5 mm时行内膜活检，阴道细胞涂片细胞学取材采用宫颈刮片法。观察对象以日记方式记录阴道出血、乳房胀痛等情况。

　　1.4 统计学处理

　　除乳腺红外线扫描数据用Ridit统计处理，采用U检验外，其他数据组间比较采用t检验，干预1年前后资料比较用配对t检验;QOL指标采用重复测量方差分析，以治疗方案作为干预因素，以不同测量时间作为重复测量因子。

　　2 结 果

　　2.1 各组治疗前后QOL比较

　　见表2。对同一指标不同时间点的差值进行比较，复方尼尔雌醇组和替勃龙组，△T0.5年0、△T1年0的GH、BP、MH和VT较安慰剂组有显著差异(P<0.05)，两治疗组间以上指标无显著差异。多变量方差分析结果显示：不同治疗方案作为干预因素，以A表示;不同剂量时间作为重复测量因子，以T表示。将SF36量表的8个维度QOL作为8个变量，做多变量方差分析，得到与重复测量有关的两个效应项因素A和T及其交互作用T*A的分析结果表明3个时间点患者QOL差异有统计学意义(F=5.78,P<0.001);3治疗方案间患者QOL差异有统计学意义(F=3.92,P<0.05);时间与分组的交互作用无统计学意义。表2 各组不同时间点SF36量表8个维度的QOL比较(略)

　　2.2 各组治疗前后血糖、血脂及高敏C反应蛋白(hsCRP)的比较

　　见表3。各组治疗前后空腹血糖(FPG)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)均无差异(P>0.05);复方尼尔雌醇组，替勃龙组治疗后较治疗前高密度脂蛋白(HDL)显著上升;替勃龙组治疗后较治疗前hsCRP显著下降(均P<0.05)。

　　表3 各组治疗前后血糖、血脂及hsCRP(略)

　　2.3 副作用及安全性指标

　　见表4。各组治疗后超声子宫内膜≥5 mm者共7人次，行子宫内膜活检7人次，复方尼尔雌醇组、替勃龙组、安慰剂组活检人数分别为2、2和3人，均无内膜病变。子宫内膜和乳腺体层厚度的变化在各组间无显著性差异。治疗的副作用主要是乳胀。用药第6个月，复方尼尔雌醇组、替勃龙组、安慰剂组的乳胀率分别为10.3%、13.6%及2.5%。用药结束时，各组乳胀率分别为5.8%、8.3%和2.5%。3组患者治疗1年中均无阴道流血发生。表4 各组治疗1年后子宫内膜和乳腺体层厚度的变化(略)

　　3 讨 论

　　本研究提示两种低剂量性激素替代方法在1年治疗期间均可有效改善老年女性患者的GH、BP、MH和VT，但对SF、RP和RE无显著改善，推测与该研究人群年龄较大、合并症较多有关，有必要对混杂因素进行控制后进行深入研究。对于改善QOL的疗效而言，该剂量复方尼尔雌醇与替勃龙在1年治疗期未显示明显不同。

　　据Hayashi等〔6〕报道，雌二醇(2 mg/d)甚至可增加80岁以上的老年女性BMD，并可改善血管内皮细胞功能，具有抗动脉硬化作用〔6〕。美国妇女健康倡仪组织(Women′s Health Initiative，WHI)评价结合雌激素(对子宫切除妇女)及结合雌激素联合孕激素对降低绝经后妇女心血管疾病作用研究〔7〕结果表明，结合雌激素联合孕激素较安慰剂组冠心病增加29%;而单用结合雌激素不影响切除子宫绝经后妇女的冠心病发生率。总之，有关绝经后妇女性激素治疗对心血管系统的影响尚无定论，而低剂量性激素替代治疗对心血管系统作用的研究甚少。高血糖、高血脂和hsCRP水平增高都是心脑血管疾病的危险因素，既往雌激素或雌/孕激素联合对以上指标的影响存在争议。本研究显示，低剂量的尼尔雌醇与小剂量孕激素联合，或用小剂量替勃龙均可使血清HDL升高，后者使CRP水平下降，二者对空腹血糖无明显影响。以上提示两种激素替代方法在1年治疗期不增加心血管疾病危险性，但对心血管疾病其他危险因素的影响尚待进一步研究。

　　本研究提示低剂量不间断雌/孕激素替代治疗在1年治疗期内对子宫内膜及乳腺是安全的。另外发现两组低剂量性激素替代治疗乳胀率与安慰剂比有增高趋势，但未达统计学差异，需加大样本研究。但没有因乳胀而退出治疗者，表明低剂量性激素替代而发生的乳胀患者尚能接受。提示低剂量不间断雌/孕激素替代治疗在1年治疗期内患者依从性好。

　　综上所述，复方尼尔雌醇用低剂量的尼尔雌醇和左炔诺酮组合成雌/孕激素合剂，在1年治疗期内与小剂量替勃龙一样，有效提高了患者的生活质量，使血HDL出现有益的变化，不增加乳腺和子宫内膜病变，且依从性良好。复方尼尔雌醇片只需每周口服1次，更易于坚持，更为价廉，在阻止老年女性骨密度快速下降的同时，具有改善生活质量的益处，且未发现对糖脂代谢、心血管危险及乳腺、子宫病变的不利影响，值得进一步研究观察。

　　【参考文献】

　　1 廖二元，邓小戈，周智广，等.尼尔雌醇加孕激素治疗绝经后骨质疏松症的研究〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2002;18(2)：958.

　　2 龙利民，刘幼硕，王田琪，等.低剂量复方尼尔雌醇片和替勃龙治疗老年女性骨质疏松症的对比研究〔J〕.中国老年学杂志，2007;27(16)：15747.

　　3 廖二元，伍贤平，邓小戈，等.对中国长沙地区女性骨密度情况的调查〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2000;16(4)：2037.

　　4 World Health Organization.WHOassessment of osteoporotic fracture risk and its role in screening for postmenopausal osteoporosis〔J〕.World Health Organ Tech Rep Ser，1994;843:1129.

　　5 徐克惠，刘宏伟，毕世梁，等.雌激素用于预防去势大鼠失骨量时对宫内膜的影响〔J〕.华西医科大学学报，1998;29(3)：2957.

　　6 Hayashi T，Ito I，Kano H,et al.Estriol (E3) replacement improves endothelial function and bone mineral density in elderly women〔J〕.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2000;55(4)：B18390.