血糖波动与糖尿病慢性并发症

　　作者：柏凤综述，俞伟男审校 作者单位：1.徐州医学院2007级内分泌研究生，江苏徐州 2.淮安市第二人民医院内分泌科，江苏淮安

　　【摘要】 随着血糖监测手段的发展，糖尿病患者血糖波动逐渐为人们所重视，单纯血糖点的达标已远远不能达到人们的要求，在空腹血糖及餐后血糖达标的同时还要求血糖曲线更符合生理要求，更加平稳。血糖波动越大，糖尿病慢性并发症发生机率越高，临床和基础的相关研究均证实了这点。因此，血糖波动的评估、机制和干预等问题值得深入研究，以有效减轻糖尿病患者的血糖波动，达到进一步控制和减少糖尿病慢性并发症的发生。

　　【关键词】 糖尿病;血糖波动; 糖尿病慢性并发症

　　The effects of glucose fluctuation on diabetic chronic complications

　　BAI Feng1, YU Weinan2

　　(1.Graduate Student of Endocrinology, Grade 2007, Xuzhou Medical College, Xuzhou, Jiangsu 221002, China;

　　2.Department of Endocrinology, Huai′an Second People′s Hospital, Huai′an, Jiangsu 223002)

　　Abstract： With the development of the blood glucose monitoring technology, the blood glucose fluctuations of diabetics are attracting more concern. People are not merely content to have their blood glucose level within the normal range. Apart from the fasting blood glucose and the postprandial blood glucose, people demand their blood glucose curves be more consistent with normal physiological requirements and more smooth. The more the blood glucose curve fluctuates, the higher incident of chronic diabetic complications, which has been confirmed by clinical and basic medical researches. Therefore, the assessment, mechanisms and intervention, etc. of blood glucose fluctuations goal of blood glucose are worthy of further investigation in order to effectively relieve blood glucose fluctuations of diabetics in order to control and reduce the incidence of chronic diabetic complications.

　　Key words: diabetes mellitus; glycemic excursion; diabetic chronic complications

　　高血糖分为持续性高血糖和波动性高血糖，持续性高血糖一直是人们关注的热点，研究相对较多。近年来，随着动态血糖监测系统(continuous glucose monitoring system，CGMS)评估技术的发展，血糖的过度波动对糖尿病慢性并发症危险性的作用越来越受到学者们的关注，虽然有临床对照研究表明1型糖尿病慢性并发症仅与平均血糖水平即HbA1c(glycosylated hemoglobin )有关而与血糖波动无关[1]，但是从研究现状看，不论从临床还是基础研究多支持血糖波动是糖尿病慢性并发症的独立危险因素。多数学者认为良好的血糖控制不仅要考虑到量：空腹血糖、餐后血糖和HbA1c，也要考虑到质：血糖波动。只有两方面都兼顾才能更好地纠正糖尿病患者的糖代谢紊乱，尽可能使慢性并发症不发生或减缓发生。现就波动性高血糖的评估、机制以及防治手段等方面的研究作一综述。

　　1 波动性高血糖的原因与评估

　　美国大学组糖尿病计划(UGDP)、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)、糖尿病控制与并发症试验(DCCT)等大型临床研究的实施，得出以糖化血红蛋白(HbA1c)作为血糖水平与发生糖尿病慢性并发症的风险呈正相关的共识。近年来临床上发现，相同的糖化血红蛋白水平，慢性并发症发生并不相同，且有时糖化血红蛋白水平并不很高，但并发症出现较早。糖尿病患者的糖化血红蛋白水平并不能反映血糖波动情况[2]，糖化血红蛋白相近的患者，血糖波动较大者发生慢性并发症的风险更大[3]。

　　1.1 血糖波动原因 正常人血糖也是处于波动中的，但血糖受精密的调控,波动幅度较小。2型糖尿病发病基础是胰岛素分泌绝对或相对不足，血糖稳态受到破坏，其血糖波动幅度明显增大。一项研究显示，糖耐量正常、糖调节异常和2型糖尿病患者的血糖变异系数(CV)分别是15.9%、28.7%和34.6%[4]。临床上引起血糖波动的主要原因是未经控制的餐后高血糖和治疗不当引起的低血糖。Glen等[5]对长期正规接受胰岛素治疗的退伍军人进行调查研究，发现糖尿病血糖波动与个人的行为和临床治疗两个因素有关，并提出患者减少糖的摄入以及提高对医嘱的依从性可以减轻这种波动。但这仅是一项回顾性调查研究，缺乏因果联系。国内也有护理学者们对老年糖尿病患者血糖波动的影响因素进行调查，结果提示：用药依从性差，缺乏良好的心态，饮食结构不合理，不能合理地安排生活都可以导致血糖的不稳定[6]。由于糖尿病是一种异质性疾病，影响血糖的因素很多，需要根据每一个个体的不同情况选择合理的食物及个体化的治疗方案。

　　1.2 血糖波动的评估策略 准确判断糖尿病患者血糖的波动情况很重要。近年来CGMS的运用为我们评估血糖波动情况提供了很好的手段。Ogata等[7]运用CGMS手段和去势涨落分析(detrended fluctuation analysis，DFA)方法发现糖尿病患者血糖波动明显高于非糖尿病患者，也从另一个角度说明血糖波动可能是糖尿病慢性并发症的一个始动机制。上海学者运用CGMS来监测和计算平均血糖水平、日间平均血糖波动幅度(MAGE)及日间血糖平均绝对差(MODD)，他们认为血糖波动幅度应成为评价2型糖尿病患者血糖控制是否达标的重要参数[8]。根据非酶糖基化学说，有学者通过研究发现血浆丙酮醛增多与血糖波动相关[9]。国外有学者通过低血糖指数(LBGI)、高血糖指数(HBGI)[10]和平均日风险范围(ADRR)来评估血糖波动情况[11]。血糖波动的精确评估为我们治疗方案的制定和调整提供了依据。

　　2 波动性高血糖的危害

　　持续性高血糖可引起糖尿病慢性并发症已达成共识，其机制主要有如下几点：多元醇途径，己糖胺途径，蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)途径，晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGE)途径[12]。Brownlee[13]提出糖尿病并发症的统一机制学说，其核心均是由于高糖环境作用下线粒体呼吸链中氧自由基生成过多导致的结果。随着糖尿病病理生理机制的深入研究及多项大型临床观察的开展，学者们开始关注血糖波动对糖尿病慢性并发症的影响。近来研究发现，HbA1c接近的患者，血糖波动较大者发生慢性并发症的风险大[14]，其机制还没有统一，分析其可能的机制是：血糖波动大者其氧化应激的相应产物浓度增加，氧化应激促进体内糖基化终末产物和脂氧化终末产物的大量生成和蓄积，增加了糖尿病慢性并发症的风险。慢性高糖浓度状态下，细胞可以通过改变某些代谢状态或者进行调节性反馈来部分拮抗葡萄糖毒性作用，有学者称其为“高血糖记忆效应”，而葡萄糖浓度剧烈波动时，该适应性调节作用减弱，葡萄糖毒性增强。现在认为波动性高血糖更能促进多元醇通路、己糖胺通路、PKC及AGE的活性，也更能使氧化应激放大。

　　2.1 血糖波动与糖尿病大血管并发症 与非糖尿病人群相比，糖尿病人群中动脉硬化性疾病的患病率高，发病年龄轻，病情进展快，多脏器同时受累。内皮细胞是糖尿病血管病变的关键靶组织，有学者研究血糖波动与糖尿病大血管病变的关系时发现与持续性高血糖组相比，血糖波动组单核细胞向内皮细胞黏附明显增加，且一般的抗氧化剂不能减少此种黏附[15]。对载脂蛋白E缺陷的大鼠制造血糖大幅波动，观测内皮巨噬细胞黏附和纤维动脉硬化损伤的部位，结果表明血糖波动是独立于胆固醇以外能加速动脉粥样硬化的因素[16]。Jones等[17]用脐静脉内皮细胞在低浓度、高浓度和间歇性高浓度葡萄糖培养基中进行培养，发现间歇性高血糖较恒定性高血糖更易促使内皮细胞凋亡。DCCT研究证实，在HbA1c相同的水平下，血糖波动组颈动脉内膜的厚度最高。

　　2.2 血糖波动与糖尿病微血管并发症 微循环障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是糖尿病微血管病变的较特征性改变。通常我们所称的糖尿病微血管病变是特指糖尿病视网膜病、糖尿病肾病和糖尿病神经病变。长期高血糖是微血管病变发病的中心环节，发病机制涉及：高血糖和AGE，多元醇代谢旁路增强，己糖胺途径增强，PKC激活，以及血流动力学改变。血糖波动加速糖尿病微血管病变的机制还不明了。

　　2.2.1 血糖波动与糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变是最常见的微血管并发症，血糖波动对糖尿病视网膜病变的影响研究不多，有学者通过体外对照研究表明，视网膜毛细血管周细胞在间断高浓度葡萄糖培养基中培养后,细胞膜葡萄糖转运子1(GLUT1)浓度和葡萄糖转运活性降低,结果导致细胞内葡萄糖浓度迅速下降,最终引起细胞皱缩、DNA裂解、细胞核浓缩,随后出现细胞凋亡和死亡。进一步研究发现,凋亡的发生是细胞内Ca2+依赖的PKC和蛋白激酶A(PKA)等介导的。大幅波动的血糖加速培养的视网膜毛细血管周细胞的凋亡，从一个角度提示我们血糖的大幅波动可能加速糖尿病视网膜病变的发生发展[18]。

　　2.2.2 血糖波动与糖尿病肾病 约有20%的2型糖尿病患者累积发生肾病，有研究表明间歇性高浓度葡萄糖培养可以导致肾小球系膜细胞胶原Ⅲ和Ⅳ的合成增加[19]。实验表明高糖培养可影响小管间质细胞的生长、胶原合成及细胞因子的产生，间歇性高血糖可使这种效果增强。近年来国外关于血糖波动和糖尿病肾病的关系及机制的直接报道较少，糖尿病肾病的发病机制中氧化应激和AGE途径研究较多,有报道表示血糖急性波动可增加羧甲赖氨酸(carboxymethyllysine，CML)形成从而激活晚期糖基化终产物特异性受体(advanced glycosylation end product-specific receptor，RAGE)，激活ras,p42/44促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases，MAPK) 磷酸化和核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-KB)通路，并且正常志愿者血糖从5 mmol/L升高到10 mmol/L时，2 h后其AGE水平明显升高[20]，这表明短期血糖波动可启动慢性并发症的相关信号通路。国内也有关于血糖波动对糖尿病大鼠肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞凋亡影响的研究，结果表明糖尿病大鼠血糖明显波动可加速肾小管上皮细胞凋亡[21]。

　　2.2.3 血糖波动与糖尿病神经病变 糖尿病神经病变发生的主要因素是醛糖还原酶活性增强致多元醇旁路代谢旺盛，细胞内山梨醇和果糖浓度升高及肌醇浓度降低。在糖尿病状态下，过氧化物的蓄积和由此导致的多元醇通路活性增加，AGE蓄积，PKC活化，己糖胺通路激活，诱发进行性的细胞功能障碍，引起代谢和血管调节紊乱，导致神经功能受损和神经营养支持丧失，由此导致神经病变的发生。有证据表明血糖波动情况下氧化应激产物蓄积更明显[22]，间接表明血糖波动可能与糖尿病神经病变有关。

　　还有其他研究试图探讨血糖波动与糖尿病慢性并发症的关系。为了研究急性高血糖在活体中的作用，Meugnier等[23]在排除了高胰岛素血症的混杂因素后，在高血糖-正常胰岛素钳夹试验过程中分析健康男性股外侧肌肉和腹部皮下脂肪组织的基因表达情况，结果表明广泛的基因修饰而导致的基因表达的全面下调可能是血糖漂移毒性之一。

　　3 血糖波动的防治进展

　　随着对糖尿病研究的深入，及早发现糖尿病并及早进行正规治疗，以使胰岛功能得到一定程度的保存甚至修复;注意饮食均衡和适当锻炼是减少血糖波动的关键;另外，适当的治疗和准确的监测也很重要。学者们对血糖的平稳越来越关注，CGMS的运用，更符合生理要求的超短效胰岛素类似物和长效胰岛素类似物的运用，餐时调节剂如那格列奈，及a糖苷酶抑制剂等药物的运用在一定程度上减轻了血糖的波动。近年来二肽酶(DPP-1V)抑制剂、胰高血糖样肽-1(GLP-1)类似物、GLP-1受体激动剂如Exendin-4、血糖依赖的促胰岛素多肽受体激动剂(GIP)[24]、胰淀粉样多肽合成类似物(pramlintide)[25]等的运用也为血糖稳态提供了很好的前景。另外一些抗氧化剂的运用也在一定程度上减轻了血糖波动对机体的损伤。

　　4 小 结

　　如今控制血糖，不仅要求即时血糖达标，还要求血糖面上达标，也就是说血糖曲线更符合生理要求，这需要多方面的努力，包括更有效的监测手段，更合理的饮食与锻炼，更符合胰岛素生理分泌模式的药物;这就需要糖尿病教育的不断深入，更需要在分子生物学基础上对糖尿病及血糖波动危害的相关机制深入研究，以便找到更合理的治疗靶点，使血糖达标更符合生理，以延缓甚至阻断糖尿病慢性并发症的发生。

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