罗格列酮对2型糖尿病合并高尿酸血症患者尿酸和颈动脉硬化的影响

　　作者：郁卫刚，郭晓珍，俞海燕，孙军卫，施广德，黄文龙，方 铭，吴心池 作者单位：南通大学附属江阴医院内分泌科， 江阴 214400

　　【摘要】目的：观察罗格列酮对2型糖尿病合并高尿酸血症患者尿酸和颈动脉硬化的影响。方法：将2型糖尿病110例合并高尿酸血症患者随机分成两组。对照组维持原治疗;观察组在原治疗基础上给予罗格列酮4 mg/d 治疗。治疗前及干预3个月和6个月分别检测血糖、血脂、血尿酸和肾功能，用超声多普勒检查双侧颈动脉内中膜厚度、管腔内径、动脉粥样硬化斑块的数量和类型。结果：给予罗格列酮干预3个月血尿酸水平无明显下降(P>0.05)，干预6个月血尿酸水平明显下降(P<0.05)。罗格列酮干预6个月颈动脉内中膜厚度减少、管腔内径增大、动脉粥样硬化斑块的数量减少和类型改变与治疗前相比差异有统计学意义(P<0.05)。结论：罗格列酮能降低合并高尿酸血症的2型糖尿病患者的血尿酸，延缓其颈动脉硬化斑块的发生和稳定斑块，有利于防治糖尿病大血管并发症的发生和发展。

　　【关键词】 2型糖尿病 高尿酸血症 罗格列酮 颈动脉硬化

　　The effect of rosiglitazone on the level of serum uric acid and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus and hyperuricemia

　　YU Weigang ,GUO Xiaozhen ,YU Haiyan, et al (Affiliated Jiangyin People′s Hospital of Nantong University, Jiangyin 214400)

　　[Abstract]　 Objective： To observe the effect of rosiglitazone on the level of serum uric acid and carotid atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus and hyperuricemia. Methods：　One hundred and ten cases of type 2 diabetes mellitus with hyperuricemia were randomly divided into treatment group and control group. The control group received routine therapy alone. The treatment group were treated with rosiglitazone 4 mg/d on the basis routine therapy for six months. The level of serum uric acid， blood glucose， lipid and renal function were detected before and after three and six months. The numbers and types of their carotid atheromatous plaques, carotid inner diameters, carotid intima-media thickness(IMT) were examined by ultrasonography. Results： 3-month treatment with rosiglitazone didn't decrease the level of serum uric(P>0.05), but with the treatment prolonged, the level of serum uric was decreased(P<0.05). The decrease of plague number and IMT and the changes of plague all possessed statistical significance after 6-month rosiglitazone treatment(P<0.05). Conclusion： Rosiglitazone can decrease the level of serum uric. And to some extent, it can retard atherosclerosis progression and stabilize arterial plague in patients with type 2 diabetes mellitus and hyperuricemia.

　　[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Hyperuricemia; Rosiglitazone; Carotid atherosclerosis

　　罗格列酮(rosiglitazone)属于噻唑烷二酮类(TZDs)药物,是临床治疗2型糖尿病(T2DM)的口服降糖药。近年来发现它除了降糖作用外，还能延缓动脉粥样硬化的发生发展。本实验应用超声彩色多普勒动态检查T2DM合并高尿酸血症患者，经罗格列酮治疗前后颈动脉硬化以及监测血尿酸的变化情况。观察TZDs对血尿酸及其颈动脉硬化的影响,为其可能存在的抗动脉粥样硬化作用寻找临床依据。

　　1 资料和方法

　　1.1 一般资料 选取2005年8月~2007年2月本院内分泌科门诊和住院。2型糖尿病患者110例随机分成两组，观察组54例,其中男30例，女24例，年龄33～67岁，平均50.37±9.41岁，病程4~18年,平均10.78±4.92年;对照组56例，其中男32例，女24例，年龄29～69岁，平均51.96±10.23 岁，病程7~22年,平均11.02±5.17年。 纳入标准：(1)符合1999年WHO T2DM诊断标准;(2)血清尿酸水平男性>420 μmol/L,女性>360 μmol/L;(3)最近半年血糖血压控制较稳定者(糖化血红蛋白≤8%，血压≤140/90 mmHg);(4)降糖方案为口服降糖。排除标准：(1)近1年内有酮症或其他应激情况;(2)近半年内使用调脂药、利尿剂、降尿酸药物;(3)有心脑肾及外周血管病变;除阿司匹林外合并使用其他抗凝药物;(4)肝脏谷丙转氨酶在正常上限的2.5倍以上，或肌酐大于178 μmol/L;(5)TZDs过敏者;(6)酗酒、吸毒或服用减肥药者。

　　1.2 方法 观察组在原治疗的基础上加用马来酸罗格列酮4 mg(商品名：文迪雅，葛兰素史克(中国)投资有限公司生产)，对照组则维持原治疗，总疗程6个月。所有受试者入组时均行身高、体重、血压测量，入组后每4周随访1次，分别于治疗前、治疗3个月和6个月行血液学和颈动脉超声多普勒检查。

　　1.2.1 血液学检测 取受检者隔夜禁食10 h以上晨空腹静脉血, 测定空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、糖化血红蛋白(HbA1c)、血尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、尿素氮(BUN)和肌酐(Cr)。FBG、UA、BUN、Cr和血脂采用HITACHI 7600全自动生物化学分析仪测定。FINS采用放免法测定(中国原子能科学研究院同位素研究所试剂盒)。HbA1c测定采用亲和色谱法。

　　1.2.2 颈动脉超声检查 采用美国HDI5000 Sono CT型彩色超声诊断仪,5~12 MHz高频探头,检测患者双侧颈动脉。分别测定颈总动脉起始部1 cm处、颈总动脉分叉前1 cm处、颈总动脉分叉部及颈内外动脉起始部1 cm处的血管后壁,并以双侧颈动脉的IMT(管腔-内膜界面的前缘到中层-外膜界面的前缘的垂直距离参照1996年施忠伟等资料)平均值作为评价颈动脉粥样硬化严重程度的指标。颈动脉正常：血管内膜面光滑,IMT≤0.8 mm;血管内中膜增厚为0.9 mm≤IMT<1.3 mm;斑块的诊断标准为突出于内膜表面或IMT>1.3 mm。斑块分为：(1)稳定性斑块指扁平斑或硬斑，即血管内部局限性增厚或斑块形态不规则呈强回声，后方伴声影;(2)不稳定性斑块指软斑或混合斑即斑块呈略低回声，内部或周边有强回声附着，呈不规则回声。

　　1.2.3 统计学方法 所有数据均采用SPSS11.5统计软件包处理。计量资料采用t 检验和方差分析，计数资料采用χ2检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 两组各项指标治疗前的比较 观察组中有5例失访，2例分别于第1月和第3月随访时血糖控制差退出，3例于第1月末因药物价格昂贵拒绝继续服用。对照组中有7例失访，2例因第3月行手术退出，1例因第4月血糖控制差退出，2例自服外购中药退出，2例分别于第1月和第5月失访。两组各有49例患者完成实验。两组间血糖、血脂、尿酸和肾功能等一般情况比较差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)，见表1。

　　2.2 两组患者治疗前后尿酸、颈动脉IMT、血管内径、颈动脉斑块稳定性比较 见表2。(1)罗格列酮治疗3个月，观察组UA轻度下降，治疗6个月后，UA的水平下降更明显;(2)颈动脉治疗3个月IMT开始变薄，管腔内径开始增大，治疗6个月后，观察组颈动脉IMT、管腔内径有明显变化;(3)颈动脉斑块经罗格列酮治疗6个月后，观察组数目从73个减少到51个，不稳定性斑块从36个减少到15个，而对照组颈动脉斑块数目则从73个增加到75个，差异无统计学意义，两组的稳定性斑块无明显变化。

　　3 讨 论

　　罗格列酮是过氧化酶增殖体活化受体γ的合成配体。其受体γ的激动剂可能通过改善脂质代谢紊乱、保护血管内皮功能、调节炎性细胞因子及表面黏附分子的表达、抑制巨噬细胞活化、促进TC的逆转运、抑制平滑肌细胞增殖和迁移及稳定动脉粥样硬化斑块而发挥抗动脉粥样硬化作用。

　　颈动脉位置表浅，作为全身大动脉的一个窗口，局部的动脉粥样硬化病变不仅能引起缺血性脑血管病变，同时也能反映出冠状动脉粥样硬化的程度及心肌缺血性改变。颈动脉IMT与冠心病发生率之间的关系，认为IMT与冠心病的其他危险因素相比，是一个分级的、持续的、有力的、独立的危险因素[1]，并且其发生发展已成为预测末来冠心病发生危险的最好参数之一。目前颈动脉高频超声检查已成为研究动脉粥样硬化进展的窗口，它分辨率高、测量准确、重复性好，无痛苦。故本研究将颈动脉超声检查结果作为观察罗格列酮治疗T2DM伴高尿酸血症患者发挥抗动脉粥样硬化作用的主要指标。

　　血尿酸水平与动脉粥样硬化密切相关。高尿酸血症是颈动脉粥样硬化的独立危险因素[2]。高尿酸血症时,尿酸盐微结晶析出沉积于血管壁后，直接损伤血管内膜炎症反应,促进血小板的黏附聚集。升高的尿酸伴随氧自由基生成增加并参与炎症反应[3]，后者在动脉粥样硬化形成过程中起关键作用。罗格列酮能使T2DM患者的血尿酸水平下降。可能与胰岛素抵抗减轻肾小管对尿酸的重吸收减少;或与血糖代谢状况和体内氧化应激改善有关[4]。

　　本实验证实，T2DM伴高尿酸血症患者予以罗格列酮治疗能使颈动脉IMT变薄，管腔内径增大，斑块数目及不稳定性斑块均明显减少，从而抑制动脉粥样硬化斑块的形成和稳定动脉粥样硬化斑块。罗格列酮可通过降低C反应蛋白、抑制单核细胞化学吸引蛋白1的表达、抑制干扰素-γ诱导的腹腔巨噬细胞形态变化及其一氧化氮合酶活性，从而抑制巨噬细胞活化，并抑制了体内多种化学引诱剂介导的平滑肌细胞的增殖和移行，下调丝裂原激活蛋白质激酶的激活减少早期斑块的形成。通过抑制平滑肌细胞增殖，增加单核细胞调亡，抑制脉粥样硬化斑块中金属蛋白酶-9的表达，稳定动脉粥样硬化斑块。本研究未能发现罗格列酮治疗对稳定性斑块的作用，可能与治疗时间过短有关，有待于进一步观察。

　　【参考文献】

　　[1] John R. Predictive value of carotid 2-Dimensional ultrasound[J]. Am J Cardiol ,2001 ,88 (Suppl) :27E-30E.

　　[2] Ishizaka N, Ishizaka Y, Toda E, et al. Association between serum uric acid, metabolic syndrome and carotid atheros-clerosis in Japanese individuals[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005,25(5):1038-1044.

　　[3] Kannellis J, Kang DH. Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation and vascular disease [J]. Semin Nephrol, 2005,25(1):39-42.

　　[4] Langlois M, Bacquer DD, Duprez D, et al. Serum uric acid in hypertensive patients with and without peripheral arterial disease[J]. Atherosclerosis, 2003, 168 (1): 163-168.