年龄对初诊2型糖尿病短期胰岛素强化治疗远期疗效的影响

　　作者：吴大方 高建宏 周岩 刘晓宇 李洁 作者单位：解放军第451医院内分泌科，陕西 西安 710054

　　【摘要】 目的 观察胰岛素强化治疗对不同年龄初诊2型糖尿病(T2DM)患者远期血糖控制及胰岛β细胞功能影响的差异。方法 新诊断的T2DM患者135例，分为≥45岁(75例)及<45岁(60例)组，给予为期3个月的胰岛素强化治疗。对治疗1年后两组空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、胰岛素分泌指数(I30/G30)、胰岛素曲线下面积(AUC)、胰岛素分泌指数(Homa-B)、胰岛素抵抗指数(Homa-IR)及口服药物使用情况进行比较。结果 胰岛素强化治疗1年后，<45岁组患者的FPG、2 hPG、HbA1c明显低于≥45岁组患者，I30/G30、AUC及Homa-B明显高于≥45岁组患者。口服药物使用比例明显低于≥45岁组患者。结论 不同年龄的初诊T2DM患者胰岛素强化治疗后远期血糖控制及胰岛β细胞功能有显著差异。

　　【关键词】 糖尿病;胰岛素;胰腺β细胞;血糖

　　在新诊断的2型糖尿病(T2DM)患者中存在胰岛素分泌不足，主要为高血糖致胰岛功能受抑所致，糖毒性解除后，胰岛功能可得到一定的恢复，是可逆的。因此，目前提出对新诊断的T2DM患者进行短期胰岛素强化治疗，在较短的时间内使血糖得到满意控制，以解除糖毒性作用。同时，由于补充外源性胰岛素可以使胰岛得到适当的“休息”，最终使得受抑制的胰岛功能恢复。国内报道胰岛素强化治疗成功组与失败组年龄有明显差异，但由于病例数少，对影响预后的判断有欠缺，且仅行治疗2 w的胰岛功能变化研究，未行远期随访〔1，2〕。本研究应用胰岛素对初诊T2DM患者进行短期治疗，观察短期胰岛素强化治疗对不同年龄患者远期血糖及胰岛β细胞功能的影响差异。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 入选标准：按WHO1999糖尿病(DM)标准，新诊断的T2DM患者135例，其中男72例，女63例，空腹血糖(FPG)≥11.1 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPG)≥13.9 mmol/L，糖化血红蛋白(HbA1c)≥7.5%。根据年龄分为≥45岁组(75例)，年龄45～68(平均56.4±10.1)岁及<45岁组(60例)，年龄28～44(平均33.8±9.5)岁。排除标准：合并严重感染、急性并发症和严重慢性并发症、严重肝肾疾病及心功能不全、1型糖尿病(T1DM)及其他内分泌疾病;接受过降糖治疗。入选患者体重指数(BMI)无显著差异。所有病人治疗及随访观察期间均按DM标准热卡进行饮食控制，并进行相对固定的运动。

　　1.2 方法 所有病人入院后次日清晨空腹抽血，检测FPG、HbA1c、血胰岛素浓度。然后以75 g无水葡萄糖口服行口服葡萄糖耐量(OGTT)试验，检测糖负荷后30，60，120和180 min的血糖及血胰岛素浓度。随即给患者应用诺和灵R三餐前皮下注射治疗，剂量个体化，对血糖波动范围大或胰岛素用量大的患者，合用诺和灵N 1～2次/d。用微量血糖仪检测血糖，根据血糖调整胰岛素用量，维持在睡前、凌晨2点及三餐前血糖<6.1 mmol/L，餐后血糖<7.8 mmol/L;FPG≤3.9 mmol/L为低血糖。治疗3月后停止胰岛素治疗并重复上述检查。随后在饮食及运动治疗的同时根据血糖情况选择应用或不应用降糖药，1年后重复上述检查。计算口服葡萄糖刺激后胰岛素曲线下面积(AUC) 〔OGTT试验AUC=(S0+S180)/2+S30+S60+S120;S代表胰岛素数值，数字代表时间(min)〕;Homa-B〔Homa-B=20×空腹胰岛素/(空腹血糖-3.5)〕;第30分钟胰岛素浓度(I30)和血糖浓度(G30)的比值(I30/G30)及Homa-IR(Homa-IR=FPG×空腹胰岛素/22.5)。统计治疗后应用口服降糖药比例。

　　1.3 统计学处理 计量资料用x±s表示，组间比较采用配对t检验，Homa-B、Homa-IR等非正态分布指标转为对数后进行统计分析，率的比较用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 胰岛素治疗前后血糖、HbA1c变化 胰岛素强化治疗前两年龄组间患者血糖、HbA1c无显著差异(P>0.05)，治疗后3个月后血糖、HbA1c较治疗前均显著下降(P<0.01)，两年龄组间无显著差异(P>0.05)。1年后<45岁组患者的FPG、2 hPG、HbA1c较治疗后3个月时无显著变化(P>0.05)，较≥45岁组降低明显(P<0.01)，见表1。

　　2.2 胰岛素治疗前后胰岛β细胞功能变化 胰岛素强化治疗前两组患者AUC、Homa-B、Homa-IR及I30/G30无显著差异(P>0.05)。治疗3个月后两组AUC、Homa-B及I30/G30均较治疗前增加(P<0.01)，Homa-IR较前下降(P<0.01)，尤以<45岁组明显，两组间差异不显著(P>0.05)。治疗1年后<45岁组患者AUC、Homa-B、Homa-IR及I30/G30较治疗后3个月时无显著变化(P>0.05)，而≥45岁组AUC、Homa-B及I30/G30较治疗后3个月降低，Homa-IR升高(P<0.01)，两组间各指标差异均较显著(P<0.01)，见表2。

　　2.3 胰岛素强化治疗后口服用药情况 胰岛素强化治疗3个月后，<45岁组需要应用口服降糖药者〔8例(13.3%〕较≥45岁组〔42例(56%)〕明显减低(P<0.005)。<45岁组患者以口服二甲双胍者〔7例(87.5%)〕为多，≥45岁组以口服磺脲类药物者〔33例(78.7%)〕为多，两组差异显著(P<0.005)。1年后<45岁组患者口服降糖药者〔9例(15%)〕较胰岛素强化治疗初期(3个月)无明显增加(P>0.05)，≥45岁组口服降糖药者〔61例(81.3%)〕较胰岛素强化治疗初期(3个月)明显增加(P<0.05)。

　　表1 胰岛素治疗前后两组血糖、HbA1c变化比较(略)

　　1)与治疗前比较，2)与≥45岁组比较：均P<0.01

　　表2 胰岛素治疗前后两组胰岛β细胞功能变化比较(略)

　　与治疗前比较：1)P<0.01，与治疗3个月后比较：2)P<0.01，与<45岁组治疗1年后比较：3)P<0.01

　　3 讨论

　　T2DM是一种进展缓慢的全身性疾病。虽然引起T2DM的病因不清楚，但普遍认为随着病情进展，患者糖耐量受损加重往往伴有进行性β细胞功能下降〔3〕。研究发现，高血糖本身对β细胞功能有毒性作用，尤其是早相分泌的缺失直接导致的餐后高血糖，对β细胞产生非生理性压力，加重高胰岛素血症及胰岛素抵抗，但在维持短期血糖正常后，至少高血糖的某些毒性作用是可逆转的。有报道给予新诊断的T2DM患者短期胰岛素强化治疗可以恢复“对饮食治疗的反应性”〔4〕。因此，只有严格控制血糖，才能阻止高血糖对β细胞功能的毒性作用〔5〕。本文结果显示胰岛素强化治疗3月后，FPG、2 hPG、Homa-IR均明显降低，而AUC、Homa-B及I30/G30显著升高。说明对新诊断的T2DM应用胰岛素短期强化治疗不但能使初诊的T2DM患者的血糖得到快速良好的控制，更使胰岛β细胞功能得到了显著改善，这其中反映β细胞早相分泌的指标ΔI30/ΔG30升高发挥了重要作用。同时，我们发现1年后不同年龄组患者FPG、2 hPG、HbA1c、AUC、Homa-B、Homa-IR、I30/G30和口服降糖药比例有明显差异。考虑有以下几方面因素：①正常人随着年龄增长，机体组织逐渐发生衰老、退行性变。这种变化与体内蛋白质等物质的糖基化所形成的糖基化终末产物(AGE)有关。AGE在组织形成和沉积后，引起组织老化和功能衰退〔6〕。而青年人尚无明显机体组织衰老的变化，只有血糖升高的病理作用。② 随年龄增长，人体内自由基水平呈增长趋势，同时自由基清除机制却呈退化趋势，结果造成体内自由基大量积聚，引发了身体多种生理功能的障碍，细胞凋亡，促进了DM的发展。③随着年龄的增长，生理功能的逐渐衰退，自身调节能力差，发病时常缺乏DM的典型症状如多饮、多食、多尿和体重减轻。而且有些患者面色红润，食欲较佳，体型肥胖，既无多饮，也常无尿糖增加，造成诊断困难，诊断DM时往往血糖升高已许久，长期血糖升高损害葡萄糖氧化过程和葡萄糖信号传导，减少前胰岛素原的生物合成，使胰岛素颗粒不足。同时还可降低胰岛素基因表达，并促使β细胞凋亡，使胰岛素分泌更趋不足〔5〕。④随着年龄增大，患者β细胞对血糖刺激的反应能力降低，所分泌的胰岛素和C肽都明显减少，幅度也明显减低，可能为高血糖长期隐性刺激β细胞，长期高血糖可抑制β细胞分泌胰岛素。而当β细胞发生组织学改变后，即使恢复正常血糖也不能完全逆转葡萄糖毒性对β细胞所造成之葡萄糖刺激的胰岛素分泌损伤〔7〕。⑤随着年龄增长记忆力逐渐减退，缺乏保健知识，治疗依从性差，文化程度，经济状况和自身素质等均影响DM的控制。

　　本研究显示，对任何年龄新诊断的T2DM患者短期胰岛素强化治疗均能带来长期的血糖控制，部分恢复胰岛β细胞功能。但年龄影响胰岛素强化后的用药种类及血糖长期控制的时间。<45岁组患者胰岛素强化治疗后血糖长期控制良好的比例明显高于≥45岁组，强化治疗后需要应用药物治疗的比例明显低于≥45岁组，且<45岁组患者以应用非胰岛素促泌剂为多，≥45岁组以应用胰岛素促泌剂为多。

　　由上所述，短期胰岛素强化治疗不但使新诊断T2DM患者的血糖得到了快速而良好的控制，还使胰岛β细胞功能显著改善，长期疗效与年龄相关。因此，我们认为对于老年患者胰岛素强化治疗后，应注重血糖的监测及药物的选择。

　　【参考文献】

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　　7 王尤洪，卢浩青.老年糖尿病人糖代谢紊乱与胰岛β细胞功能的研究〔J〕.中国现代医学杂志，2003;13(17):77-9.