应用动态血糖监测系统评价双相门冬氨酸胰岛素30对老年2型糖尿病患者的疗效

　　作者：董明 钟宁 陈丽 孙磊 任建民 唐宽晓 作者单位：山东大学齐鲁医院内分泌科，山东 济南 250012

　　【摘要】 目的 应用动态血糖系统(CGMS)观察老年人2型糖尿病(T2DM)患者中性鱼精蛋白锌胰岛素NPH与双相门冬氨酸胰岛素30(BIAsp30)治疗的疗效和安全性。方法 T2DM患者22例，分别接受BIAsp30和NPH治疗12 w，治疗结束即时进行72 h CGMS观察。结果 12 w时BIAsp30组糖化血红蛋白(HbA1C)显著低于NPH组(7.46±0.94% vs 7.90±0.93)。CGMS检查显示，BIAsp30组早餐后(9.3±2.4 mmol/L vs 10.3±2.5 mmol/L)和晚餐后2 h血糖(PG)(9.1±2.2 mmol/L vs 10.1±3.1 mmol/L)降低更明显，血糖≥10mmol/L时间百分比明显降低(14.5±10.1vs 20.8±11.4)，凌晨3点PG不过低(5.2±0.8 mmol/L vs 4.1±1.0 mmol/L)。BIAsp30组夜间低血糖发生率(1例次)显著少于NPH组(3例次)，夜间血糖≤3.0 mmo/L时间百分比亦明显减少(1.93±1.37 vs 5.03±1.33)。结论 BIAsp30治疗更接近生理胰岛素分泌模式，能更好地控制餐后PG，减少低血糖发生。

　　【关键词】 动态血糖监测系统;双相门冬氨酸胰岛素;中性鱼精蛋白锌胰岛素;2型糖尿病

　　2型糖尿病(T2DM)治疗中口服降糖药物失效的主要原因之一就是胰岛β细胞功能减退。此时换用胰岛素治疗，不但有利于餐后血糖(PG)的控制，而且还可使自身的β细胞功能得到一定程度的改善。双相门冬氨酸胰岛素(biphasic insulin aspart，BIAsp30)是一种预混人胰岛素类似物，为双时相胰岛素制剂，含30%的可溶性门冬氨酸胰岛素和70%鱼精蛋白结合门冬胰岛素，即能很好的控制PG，又能减少夜间低血糖的发生，目前国内应用尚不多。动态血糖监测系统(continuous glucose monitoring system ，CGMS)可以连续24 h监测PG波动，能够发现间断PG监测忽略的夜间无症状低血糖和餐后高血糖〔1～3〕。本研究采用CGMS系统观察口服降糖药物治疗效果不佳的老年T2DM患者，与中性鱼精蛋白锌胰岛素(neutral protamine hagedorn，NPH)比较BIAsp30治疗的疗效和安全性。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 2006年1月至12月在我院就诊的老年T2DM患者22例，均符合1999年WHO诊断标准，已服用足量口服降糖药物治疗(磺脲类和二甲双胍)3个月以上。空腹血糖(FPG)仍在8 mmol/L7.5%。排除标准：糖尿病急性并发症，严重心脑血管病变，肝功能受损(ALT高于或等于正常值上限的2倍)，肾功能损害(血清肌酐高于133 μmol/L)。

　　1.2 方法 对患者进行糖尿病知识指导，使之能配合饮食治疗、自我PG监测、识别低血糖症状、胰岛素注射方法等。分为2组：BIAsp30组(12例)，接受BIAsp30(诺和锐30，丹麦诺和诺德公司生产)治疗，早晚餐时皮下注射;NPH组(10例)，接受中性鱼精蛋白锌胰岛素(诺和灵N，NPH，丹麦诺和诺德公司生产)治疗，早晚餐前30 min皮下注射。起始剂量为0.3 IU·kg-1·d-1，每3 d调整一次剂量，每次增减2～4 U，直至FPG在4.4～7.0 mmol/L，观察12 w。所有患者观察期间停用磺脲类药物(SU)，继续服用二甲双胍。记录观察期间胰岛素剂量、低血糖发生情况，观察开始和结束时抽取静脉血测定空腹和早餐后2 h PG、HbA1C等指标。观察结束时即进行72 h CGMS。

　　1.3 CGMS检测 Minmed公司产品，每5 min测定一次，每日288个PG值，记录24 h PG值、最高PG、最低PG、平均PG，24 h达标时间及百分数等。达标标准设置：空腹：4.4～7.0 mmol/L,餐后2 h PG 4.4～10.0 mmol/L。

　　1.4 PG、HbAIC测定 静脉PG采用己糖激酶法测定，HbA1C采用高压液相色谱分析测定，批内批间差异均<5%。指尖微量PG使用强生SurestepPlus血糖仪。

　　1.5 统计学分析 计量资料采用x±s，组内观察前后差异采用t检验比较，两组间观察前后的差异采用方差分析进行比较。所有计算用SPSS11.0完成。

　　2 结果

　　2.1 一般资料 两组一般资料差异无统计学意义，具有较好的可比性，见表1。

　　2.2 BIAsp30疗效观察 如表1所示，两组在治疗结束时FPG、早餐后2 h PG和HbA1c均较治疗前显著下降(P<0.05)，两组间FPG差异无统计学意义，但BIAsp30组早餐后2 h PG和HbA1c显著低于NPH组(P<0.05)。两组间治疗结束时胰岛素剂量无差异，但累计低血糖发生次数BIAsp30组(2人次)明显低于NPH组(6人次)，且均无严重低血糖。

　　2.3 两组间治疗后CGMS检查资料的比较 见表2。

　　2.3.1 CGMS检查指标比较 在FPG控制相近的情况下，与NPH组相比，BIAsp30组早餐和晚餐后2 h PG降低更明显(P<0.05)，午餐后有降低趋势(P=0.058)。凌晨3点PG不过低(P<0.05)，PG≥10 mmol/L时间百分比明显降低(P<0.05)。

　　2.3.2 低血糖发生率的比较 12 w时CGMS记录到的总低血糖事件发生率相似，NPH组3例患者发生4次低血糖，BIAsp30组2例发生2次低血糖，但BIAsp30组(1例次)夜间低血糖发生率显著少于NPH组(3例次)，夜间(20：00～次日6：00)血糖时间百分比(TPG)≤3.0 mmo/L BIAsp30组明显少于NPH组(P<0.05) 。两组均无严重低血糖。

　　表1 受试者的一般资料(略)

　　与0 w比较：1)P<0.05;与NPH组比较：2)P<0.05

　　表2 BIAsp30组和NPH组治疗12 w后CGMS资料比较(略)

　　与NPH组比较：1)P<0.05

　　3 讨论

　　T2DM的主要病理生理变化包括胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足。英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)发现T2DM患者在确诊时胰岛β细胞功能减退达50%。SU通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低PG，但随病程进展，β细胞逐渐衰退，SU疗效逐渐减弱，此时换用胰岛素治疗，不但有利于PG的控制，而且还可使自身的β细胞得到一定程度的休息。但胰岛素治疗也使低血糖发生的可能性增加，特别是老年患者。更值得注意的是，老年患者低血糖症状常常不明显，易被忽略，而可能直接导致心脑血管意外的发生。

　　BIAsp30为双时相胰岛素制剂，其药代动力学较NPH更符合生理胰岛素分泌模式，从而可更好地控制餐后PG，并减少低血糖发生〔4，5〕。但有关BIAsp30和NPH的疗效和安全性研究结果报道不一。Halimi等〔6〕发表的一篇荟萃分析文献资料，认为BIAsp30较NPH更好改善餐后PG，对于空腹PG、HbA1c及低血糖危险性至少二者相同。本研究发现，对口服降糖药物控制不佳的老年T2DM患者，无论换用NPH或者BIAsp30，空腹、餐后PG和HbA1c均有显著降低，但BIAsp30组餐后PG和HbA1c的控制明显优于NPH治疗组，而且低血糖发生率低。

　　目前临床常用的PG测定方法只能反映静态的某一瞬时PG值，常常不能准确地发现夜间无症状低血糖和餐后高血糖状态持续时间。CGMS每5 min记录一次血糖值，能全面了解全天24 h的PG变化信息，可提供24 h最高PG、最低PG、根据设定的达标PG范围计算达标时间和在24 h内的比例，避免漏诊不自知的低血糖和高血糖〔2，3〕。本研究应用此系统比较了BIAsp30和NPH治疗效果和安全性，发现虽然空腹PG无显著差异，但BIAsp30组早餐后2 h和晚餐后2 h PG显著降低，午餐后PG也有下降趋势，TPG≥10 mmol/L明显降低;而凌晨3点PG优于NPH组，且夜间(20：00～次日6：00)TPG≤3.0 mmo/L明显减少。说明BIAsp30可更好地控制餐后PG，同时减少低血糖特别是夜间低血糖的发生，这两点对于老年患者尤为重要。而且，研究发现，BIAsp30餐前即刻注射或餐后15 min注射都可以达到控制餐后PG的目的，因此应用更加灵活方便〔6〕。

　　【参考文献】

　　1 Maia FFR，Araujo LR.Efficacy of continuous glucose monitoring system (CGMS) to detect postprandial hyperglycemia and unrecognized hypoglycemia in type 1 diabetic patients〔J〕.Diabetes Res Clin Pract，2007;75(1):304.

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　　3 周 建,喻 明,贾伟平,等.应用动态血糖监测系统评估2型糖尿病患者日内及日间血糖波动幅度〔J〕.中华内分泌代谢杂志，2006;22(2):2868.

　　4 Schmoelzer I，de Campo A，Pressl H,et al.Biphasic insulin aspart compared to biphasic human insulin reduces postprandial hyperlipidemia in patients with type 2 diabetes〔J〕.Exp Clin Endocrinol Diabetes，2005;113(3):17681.

　　5 Kvapil M，Swatko A，Hilberg C,et al.Biphasic insulin aspart 30 plus metformin：an effective combination in type 2 diabetes〔J〕.Diabetes Obes Metab，2006;8(1):3948.

　　6 Halimi S，Raskin P，Liebl A,et al.Efficacy of biphasic insulin aspart in patients with type 2 diabetes〔J〕.Clin Ther，2005;27(Suppl 2):S5774.