2型糖尿病血脂代谢异常的临床进展

　　作者：黄瑞英 姜宝法 作者单位：山东大学公共卫生学院，山东 济南 250012

　　【关键词】 2型糖尿病;血脂代谢异常

　　流行病学研究发现，血脂代谢异常是糖尿病发生冠心病的重要独立危险因素。动脉粥样硬化是糖尿病的主要死亡原因之一，其中死于冠心病者约占75%。2型糖尿病患者是心血管危险因素高聚集人群。美国胆固醇教育计划-成人治疗组指南(NCIP-ATPⅢ)中，已明确将糖尿病视为冠心病的等危症，即糖尿病患者发生冠心病的绝对危险相当于冠心病患者再发冠心病的危险性〔1〕。血脂代谢异常是2型糖尿病患者常伴的多项冠心病危险因素之一。研究表明，降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平、甘油三酯(TG)水平和/或升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，可明显减少冠心病的发生，说明严格控制血脂代谢异常是降低2型糖尿病患者心血管事件的重要措施。

　　1 2型糖尿病血脂代谢异常与心血管疾病

　　糖尿病、高血压、血脂代谢异常、吸烟是心血管疾病的4个主要危险因素。同时也是心血管系统疾病主要发病及死亡原因，而2型糖尿病血脂代谢异常患者聚集了其中2个重要的危险因素。英国2型糖尿病前瞻性研究(UKPDS)证实，对糖尿病患者强化治疗，在平均9年的随访中严格血糖控制〔平均糖化血红蛋白(HbAlc)控制在7%〕，可显著降低微血管并发症，而大血管疾病的危险降低不明显，因为糖尿病动脉粥样硬化斑块的形成过程与代谢综合征的多个因素相关，尤其是血脂代谢异常〔2〕。我国11个省市关于心血管疾病前瞻性队列研究(CMCS研究)调查结果显示，糖尿病患者合并血脂代谢异常的比例明显高于非糖尿病患者，糖尿病患者与非糖尿病患者相比，合并其他心血管危险因素的比例也明显增高〔3〕。

　　1.1 LDL-C LDL-C是糖尿病患者最强的冠心病危险预测因子，可通过降低LDL-C减少心血管疾病发生的危险。在其他因素一致的情况下，LDL-C升高带来的危险因素远大于血压、HbAlc和HDL-C降低。尤其是LDL-C的小而密的亚型，易氧化及穿透血管内皮，具有明显的致动脉粥样硬化作用。LDL-C每降低1 mmol/L，使心血管事件危险性降低36%;HDL-C每升高0.1 mmol/L，其危险性降低15%。可见，糖尿病患者只要有LDL-C轻微升高，就会对动脉粥样硬化形成巨大影响。心脏保护研究显示，对LDL-C升高的糖尿病患者，排除性别、年龄、HbAlc的影响，进行合理规范的降LDL-C治疗后，心血管事件发生率降低了22%～25%。可见，LDL-C水平升高为心血管疾病最有力的危险因子。对LDL-C水平高于正常人群的糖尿病患者，进行调脂治疗非常必要。

　　1.2 低HDL-C和高TG HDL-C和TG在2型糖尿病血脂代谢异常中亦有重要价值。低HDL-C血症是2型糖尿病最常见的血脂代谢异常之一。大量基础研究表明，HDL及其载脂蛋白具有直接的抗动脉粥样硬化和血管保护作用。维持高水平的HDL-C可保护心血管内皮功能，减少动脉粥样硬化的发生，降低心血管事件的危险性〔4〕。虽然国内外众多实验证实，降低LDL-C可以显著减少糖尿病患者冠脉事件的发生率，但是近来一些研究和分析表明糖尿病患者血脂代谢异常中常见的高TG也是冠心病的独立危险因素。因为一些富含TG的脂蛋白具有很强的导致动脉粥样硬化性病变作用〔5〕。UKPDS发现，TG>123 mg/dl提示心血管疾病风险升高。还有研究表明，糖尿病患者，即使空腹TG水平正常，其心血管疾病发生的风险也与餐后TG水平升高有关。

　　HDL-C抗动脉粥样硬化的机制：促进胆固醇逆向转运;抗氧化作用;抗炎作用;清除毒性溶血卵磷脂;抗血栓形成和促纤维溶解。高TG增加冠心病危险常是多种原因促成：低HDL;高LDL-C亚型;高胰岛素血症/胰岛素抵抗;高凝状态;高血压;腹型肥胖等。

　　2 2型糖尿病血脂代谢异常特点及发生机制

　　2.1 临床上半数以上的2型糖尿病患者合并有血脂代谢异常，尤其是血糖控制不理想的患者。2 型糖尿病典型血脂代谢异常的特点：①TG增高;②HDL-C降低;③LDL-C亚型小而密LDL(sLDL-C)比例增高,形成所谓脂质三联症，也称之为致动脉粥样硬化血脂谱。这种脂质三联症比非糖尿病患者多见2～3倍，加之氧化的低密度脂蛋白(ox-LDL)增多和餐后高脂血症，也都加剧动脉粥样硬化的发生发展。2型糖尿病患者的血脂代谢异常和年龄、肥胖、饮酒、应用雌激素及糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退、遗传等有关〔6〕。

　　2.2 糖尿病血脂代谢异常的发生机制

　　2.2.1 TG明显增高 最重要的原因是糖尿病患者脂蛋白脂酶(LPL)的活性降低。LPL的活性不仅取决于基因的表达，还主要依赖于胰岛素的作用。糖尿病患者由于其体内胰岛素水平低或产生胰岛素抵抗，胰岛素作用减弱，而LPL的活性也相应降低。LPL是水解TG的关键酶，主要分布在脂肪、心肌、骨骼肌、胰腺B细胞以及巨嗜细胞等处，其活性降低，会导致其水解TG的能力下降，HDL粒子生成减少〔7〕，碳水化合物摄入过多及分解脂肪组织的肝脂酶(HL)被激活使游离脂肪酸(FFA)增多，患者伴有肥胖时FFA增加更明显。

　　2.2.2 sLDL-C比例升高 糖尿病患者虽然LDL-C没有明显升高，但其性质发生了变化，这同样是因为肝脏产生极低密度脂蛋白(VLDL)增多，使富含TG的脂蛋白增加，其在循环中与其他脂蛋白核心成分相互交换。主要表现为sLDL-C升高，此种脂蛋白胆固醇易被氧化，更易进入动脉壁，且滞留时间长，更易引起动脉硬化。HDL-C的下降和高血糖都导致sLDL-C比例升高。

　　2.2.3 HDL-C下降 糖尿病患者胆固醇酯转移蛋白(CETP)的活性升高。CETP的活性受TG调控，由于糖尿病患者体内TG水平升高，CETP的活性也相应升高。而CETP活性升高，会导致VLDL向HDL传递的TG增多，在HL的作用下，HDL中的TG大量水解，就会形成大量小而密的HDL，在糖尿病患者体内蓄积，而这种小而密的HDL的肾脏清除速度明显加快，这样就导致HDL数量降低。除TG升高因素外，吸烟、肥胖、缺少体力活动，也使HDL-C下降，导致抗动脉粥样硬化作用减弱。

　　3 2型糖尿病血脂代谢异常的治疗目标

　　根据2001年美国国家胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组第三次制定的治疗指南(ATPⅢ)将糖尿病视为冠心病的等危症，对糖尿病患者血脂代谢异常的治疗目标值等同于无糖尿病的冠心病患者,因此控制成人2型糖尿病血脂代谢异常应达到如下目标：LDL<(100 mg/dl)2.6 mmol/L、TG<(150 mg/dl)1.7 mmol/L、HDL-C>(45 mg/dl)1.5 mmol/L(男);>(50 mg/dl)1.28 mmol/L(女)。

　　美国糖尿病协会(ADA)2004年关于2型糖尿病的治疗指南提出，降低LDL-C是2型糖尿病降低心血管疾病危险的首要目标，治疗目标为LDL-C<(100 mg/dl)2.6 mmol/L。对于年龄大于40岁，不论其基线水平高低，均鼓励应用他汀类药物使LDL-C降低30%以上〔8〕。

　　2005年修订的NCEP-ATPⅢ认为，糖尿病患者患冠心病的风险很高，糖尿病被视为冠心病的等危症。血脂的治疗目标是有糖尿病、无心血管病史者：LDL-C<2.6 mmol/L;有糖尿病和冠心病史者：LDL-C<1.8 mmol/L〔9〕。在临床上2型糖尿病患者是否合并有肥胖、血糖控制水平、是否伴有高血压等情况，降血脂的目标值也应该有所差别。存在多种合并症的2型糖尿病患者降血脂标准应更加严格。

　　4 2型糖尿病血脂异常的调脂治疗

　　2型糖尿病患者血脂代谢异常的治疗应在饮食控制、适量运动、减轻体重等改善生活方式和控制血糖的基础上，使用调脂药物达到血脂控制目标为主要策略。

　　4.1 生活方式干预 美国糖尿病协会强调糖尿病患者必须改善生活方式，即采用医学营养疗法，其营养原则参见表1〔10〕。

　　表1 NCEP-ATPⅢ营养疗法主要内容(略)

　　表1中所列原则是对饮食调节的总体要求，实际应用要个体化。根据病人血脂、血糖、体重控制目标采取针对性措施。鼓励病人平衡能量摄入与支出，维持理想体重，防止超重或肥胖，禁烟限酒，改变不良生活习惯。

　　适量运动和减轻体重对血脂的调节也很明显。据研究，运动可使总脂肪酸和LDL-C下降5%，TG下降10%，HDL-C升高10%。对2型糖尿病多项研究与后续分析表明：减轻体重5%或TG下降10%～40%,则总脂肪酸可下降5%～15%。每天坚持快走30～40 min，体重指数(BMI)下降，可使LDL-C和TG 下降，HDL-C升高。

　　4.2 控制血糖 改善高血糖对改善血脂异常不可忽视。有研究显示控制高血糖可使TG 下降15%～20%，改善LDL-C亚型比例，使LDL-C下降5%～10%。若血糖控制到理想水平，LDL-C可下降10%～15%，并使HDL的组成向利于抗动脉粥样硬化结构改变。临床上有效控制血糖有利于改善糖尿病患者血脂异常，而且多种降糖药物如格列齐特、格列吡嗪、二甲双胍等能直接调节血胆固醇(TC)、TG、HDL-C及各种载脂蛋白的水平，从而有益于减少糖尿病患者发生冠心病的危险性。

　　4.3 调脂药物治疗 2型糖尿病患者应至少半年到一年检测血脂1次，内容包括TG、TC、LDL-C、HDL-C，进行初步危险分层，并检查肝、肾功能及肌酶等。考虑药物治疗的患者根据1～4周内两次血脂测定平均值(低脂饮食情况下)来确定。药物治疗后6～8周内应随访，达标者可3～6个月复查血脂及药物不良反应。按照美国ADA 对成人糖尿病脂蛋白水平进行危险分层〔11〕，见表2。

　　表2 成人糖尿病血浆脂蛋白水平的危险分层(略)

　　女性HDL-C数值应增加10 mg/dl,我国糖尿病协会治疗指南未公布。

　　2型糖尿病患者存在多种血脂代谢异常，根据各种血脂代谢异常对2型糖尿病患者发生冠心病的危险性不同，处理各种血脂代谢异常的原则亦不尽相同。但应首先处理升高的LDL-C浓度及LDL成分的改变。

　　循证医学经过多个大规模临床试验验证，他汀类是一种安全有效的用于2型糖尿病调脂药物，应作为首选，可以降低心血管疾病的危险。2型糖尿病患者无论有无冠心病或冠心病的危险因素，只要血脂代谢异常达到治疗指标，接受药物调脂治疗均可获得良好的远期效果，且具有合理的成本效益比。循证医学证据提示，2型糖尿病患者需立即进行调脂治疗，并须持之以恒。2型糖尿病患者经饮食控制，适当运动，减轻体重，控制血糖等，可部分纠正血脂代谢异常。若经上述治疗血脂仍未达到目标值，尤其病人有严重的血脂代谢异常或存在发展至心血管事件危险因素时，应尽早应用他汀类药物调脂治疗。

　　4.3.1 他汀类药物 他汀类药物为高LDL-C治疗首选药物，可降低LDL-C约25%～50%，轻微升高HDL-C约5%～10%。而降低LDL-C是治疗糖尿病血脂代谢异常的首要靶目标。他汀类药物可通过抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶，使三羟基三甲基戊二酰辅酶A不能转变为甲基二羟戊酸，限制胆固醇的合成并刺激肝细胞合成LDL受体，加速LDL清除。同时还能稳定动脉粥样硬化斑块，降低C反应蛋白，具有抗炎抗血栓功能〔12〕。他汀类药物与贝特类药物、游离胆酸、大剂量烟酸等联合治疗糖尿病血脂代谢异常均取得积极的疗效。

　　Dyorala等〔13〕进行的心脏保护实验(HPS)，辛伐他汀生存实验(4S)及对4 444名受试者中438名糖尿病患者进行的回顾性亚组分析均证实，他汀类药物降血脂治疗的临床疗效显著，特别是使LDL-C水平明显降低，从而显著减少心血管事件发生，提高2型糖尿病患者的生活质量，延长2型糖尿病患者生存时间。2004年8月发表的阿托伐他汀糖尿病协作研究〔14〕(CARDS)对主要心血管事件一级预防作用进行前瞻性研究。实验结果显示：心血管事件发生率阿托伐他汀治疗组比安慰组下降32%，其中急性冠心病事件危险降低36%;冠脉血运重建(冠状动脉搭桥术或冠状动脉腔内成形术)危险降低31%，脑血管意外危险降低31%。而且无论患者血脂水平如何，阿托伐他汀治疗均明显受益。提示2型糖尿病患者在LDL-C无显著升高情况下，服用他汀类药物，均可安全地降低心血管事件和脑血管意外的危险。以上都支持在2型糖尿病患者中尽早应用他汀类药物进行调脂治疗以降低心血管疾病发生率。

　　4.3.2 贝特类药物 贝特类药物升高HDL-C作用较强，降TG作用尤为突出，并可同时降低纤维蛋白原和纤溶酶原激活物等冠心病危险因素〔15〕。

　　2型糖尿病血脂异常最常见高TG和低HDL-C血症。因此，对于LDL-C正常的2型糖尿病患者，若高TG或低HDL-C均可选择贝特类药物治疗。吉非罗齐治疗5年能使冠心病事件下降34%，且在糖尿病人中，使用吉非罗齐治疗效果更明显。糖尿病动脉粥样硬化双盲随机临床实验安慰剂对照干预研究(DAIS)于2000年7月发布结果显示：非诺贝特组动脉粥样硬化的进展减轻了40%〔16〕。在糖尿病的二级预防研究：美国退伍军人管理局HDL-C研究(VI-HIT)中发现，贝特类药物对低HDL-C的糖尿病患者可明显升高HDL-C水平。与安慰剂相比，对主要心血管事件的发生可有预防作用，降低冠心病死亡率(41%)，减少脑血管意外的发生率(40%)〔17〕。2000年开始进行的迄今为止规模最大的对2型糖尿病患者使用贝特类药物(微粒化非诺贝特)的干预治疗与减少糖尿病事件(FIELD)临床试验研究结果显示，既往无心血管病史的糖尿病患者和年龄较轻的患者(<65岁)是非诺贝特干预治疗最终的受益者。既往无心血管病史的糖尿病患者心血管事件发生率降低19%(P=0.004);年龄<65岁的患者心血管事件发生也减少20%。研究中部分患者同时使用了他汀类和贝特类药物，并无不良反应事件发生。无心血管病史糖尿病患者同样获益。

　　4.3.3 其他调脂药为二线药物，如胆酸螯合剂主要用于降LDL-C和TG;烟酸及其衍生物对降TG、LDL-C和升高HDL-C均有作用。

　　4.3.4 2型糖尿病合并血脂异常者药物选择原则 降低LDL-C首选他汀类;次选烟酸结合树脂或贝特类。降低TG应在控制血糖的基础上首选贝特类;对于伴有LDL-C升高的高TG 血症，大剂量他汀类有中等疗效。升高>HDL-C应在减轻体重、适量锻炼、戒烟限酒的基础上首选贝特类或烟酸〔18〕。

　　混合型高脂血症在改善血糖控制基础上，首选加用大剂量他汀类;次选加用他汀类和贝特类(但有增加肌炎的危险);再次加用树脂和贝特类或加用他汀类和烟酸(严密检测血糖)。

　　降血脂还应该注意：多吃水果、蔬菜，增加体育锻炼。即合理饮食，坚持低胆固醇营养平衡的饮食。应多吃富含蛋白质及不饱和脂肪酸的食物，如瘦肉、禽肉、鱼、虾、豆类、谷类;少吃肥肉、奶制品、蛋黄、脑、肝、肾及肠等动物内脏及甜食。

　　5 降血脂药物治疗中不良反应

　　5.1 他汀类 虽然大多数病人对此类药物有很好的耐受性，不良反应轻微，可以有腹胀、腹泻、便秘、恶心、消化不良、头痛、眩晕、视物模糊、肌痛、皮疹及腹痛。偶尔有白细胞减少、血小板减少、溶血性贫血。但应注意监测肌酸激酶(CK)、肾功能(BUN、Cr)、肝酶以及胆红素水平。当CK大于正常上限5～10倍时，应立即停药。因为少数病人发生肌溶症，如肌无力、肌痉挛等副作用。此副作用呈剂量依赖性，应小剂量使用。此外，用药期间应忌酒和避免剧烈运动。

　　尽量避免合用除贝特类外的其他影响他汀类代谢的药物，如烟酸、大环内脂类、异搏定、胺碘酮、钙离子拮抗剂等。尤其吉非贝齐易致横纹肌溶解症，因此，联合用药应特别慎重。治疗混合性血脂异常必须联合用药时，应从小剂量开始，注意询问有无肌无力或者肌痛症状，定期复查SGPT及CK。SGPT大于正常上限3倍，CK大于正常上限5倍，应考虑减量或停药。

　　5.2 贝特类 主要副作用有恶心、腹胀、腹泻、嗜睡、乏力、脱发、白细胞减少、瘙痒、皮疹。偶尔发生可逆疾病，如肌无力、肌痛、肌痉挛和阳萎。可有暂时性血清转氨酶轻度升高。肝肾功能不全、胆囊病变、胆石症，孕妇禁用。

　　总之，糖尿病的心血管疾病发生率和病死率很高。在NCEP-ATPⅢ中，糖尿病被列为冠心病等危症。UKPDS证实，仅仅控制血糖不能明显减少2型糖尿病的心血管事件及病死率，并提出LDL-C是糖尿病发生冠心病的首要危险因素。了解各类调脂药物的特性，选择正确的调脂治疗是糖尿病伴血脂代谢异常者降低心血管事件的发生和死亡的关键所在。

　　【参考文献】

　　1 Expert Panel on Detection,Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.Executive summary of the third report of the National Cholesterol of Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel Ⅲ)〔J〕.JAMA,2001;285(9):2486-97.

　　2 王 薇.糖尿病及其他心血管病危险因素关系的流行病学研究〔J〕.国外医学·内分泌分册，2005;24(3)：附录1-2.

　　3 任 琳，马山英，陈月华.糖尿病心血管并发症研究现状〔J〕.国外医学·内分泌分册，2005;25：213-4.

　　4 吴 鸿.2型糖尿病调脂治疗新理念与他汀类药物血管保护新认识〔J〕.实用糖尿病杂志，2005;1(4)：6-9.

　　5 Austin MA，Breslow JL，Hennekens CH,et al.Low-density lipoprotein subclass patterns and risk of myocardial infarction〔J〕.JAMA,1988;260(13):1917-21.

　　6 徐成斌.糖尿病血脂异常治疗进展(上)〔J〕.中国医刊，2004;39(9)：2-7.

　　7 Eckel RH.Lipoprotein lipase.A multifunctional enzyme relevant to common metabolic diseases〔J〕.N Engl J Med 1989;320(16):1060-8.

　　8 Haffner SM，American Diabetes Association.Dyslipidemia management in adults with diabetes〔J〕.Diabetes Care,2004;27(Suppl 1):S68-71.

　　9 Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al.Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Progran Adult Treatment Panel Ⅲ Guidelines〔J〕.J Am Coll Cardiol，2004;44(3)：720-32.

　　10 莫蔚林.糖尿病血脂异常与调脂治疗〔J〕.安徽医学，2004;25： 2.

　　11 徐成斌.糖尿病血脂异常治疗进展(下)〔J〕.中国医刊，2004;39(10)：2-4.

　　12 Ridker PM，Canon CP，Morrow,et al.C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy〔J〕.N Engl J Med,2005;352:20-8.

　　13 Pyǒrl K，Pederson TR，Kjekshus J,et al.Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease：A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study(4S)〔J〕.Diabetes Care,1997;20(4):614-20.

　　14 Colhoun HM，Betteridge DJ，Durrington PN,et al.Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study(CARDS):a multicentre randomised placebo-controlled trail〔J〕.Lancet,2004;364(9435):685-96.

　　15 陈新谦.新编药物学〔M〕.第15版.北京：人民卫生出版社，2002：383-5.

　　16 Steiner G，Stewart D，Hosking JD.Baseline characteristics of the study population in the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study(DAIS). World Health Organization Collaborating Centre for the Study of Atherosclerosis in Diabetes〔J〕.Am J Cardiol,1999;84(9):1004-10.

　　17 Bloomfield RH，Davenport J，Babikian V,et al.Reduction in stroke with gemfibrozil in men with coronary heart disease and low HDL cholesterol：The Veterans Affairs HDL Intervention Trial(VA-HIT)〔J〕. Circulation,2001;103(23):2828-33.

　　18 赵小平.糖尿病血脂异常及其治疗〔J〕.中国临床医生，2004;32：6.