糖尿病周围神经病变的临床评估和诊断进展

　　作者：李庆 叶真 倪海祥 作者单位：310006 浙江省中医药大学附属第一医院内分泌科

　　【关键词】 糖尿病周围神经病变

　　糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，也是导致糖尿病患者足部溃疡和截肢的主要原因，最常见的是慢性感觉运动性的对称性糖尿病周围神经病变(diabeticperipheralneuropathy， DPN)和糖尿病自主神经病变(diabeticautonomicneuropathy， DAN)[1]。截肢的风险是对糖尿病患者的一个终生威胁，且糖尿病性足部溃疡和截肢的代价高昂[2]。早期发现糖尿病周围神经病变对于糖尿病患者十分重要，因为预防性的干涉措施可及时的应用以减少发病率。

　　1 糖尿病神经病变的分类

　　糖尿病神经病变按照受累神经所在部位分为: (1)脊神经病变: 包括远端神经病变、近端神经病变和单神经病变。(2)颅神经病变:包括单颅神经病变和多颅神经病变; (3)自主神经病变。按照临床表现分为:(1)亚临床型:亚临床型糖尿病神经病变有神经功能异常, 感觉或运动神经传导速度减慢,感觉神经阈值升高,但无临床神经病变的症状和体征。(2)临床型:　临床糖尿病神经病变是指有神经病变的症状体征和/或临床可检查到的神经功能异常。临床神经病变为一个或一些特异性的临床综合征,表现为弥漫性或局灶性改变。 根据美国糖尿病学会(ADA)推荐的分类方法，将糖尿病神经病变分为两大类:全身对称性多发神经病变(Generalized symmetric polyneuropathies)和局灶性或多发局灶性神经病变(Focal or multifocal neuropathies)。

　　1.1 全身对称性多发神经病变

　　(1)急性感觉性神经病变少见，主要见于急性并发症(如酮症酸中毒)或血糖急剧波动时，而在胰岛素治疗时因血糖变化过大引起的特殊情况称为胰岛素性神经病变。急性感觉性神经病变的特点是症状严重尤其是夜间明显加剧，但常无阳性的客观检查指标和体征。(2)慢性感觉运动性DPN是糖尿病神经病变最常见类型。常见症状有烧灼样疼痛、电击或刀刺疼、麻木、感觉过敏和深部肌肉痛等，以下肢多见，夜间加剧。

　　1.2 局灶或多局灶神经病变

　　称为单神经病变，主要累及正中神经、尺神经、桡神经和第3、4、6、7颅神经，病因为微小血管梗死，大多数会在数月后自愈。

　　1.3 糖尿病自主神经病变

　　DAN可明显致残并有较高的病死率，常见症状有静息时心动过速、运动耐受降低、体位性低血压、阳痿、脆性糖尿病和不能感知低血糖等。

　　2 糖尿病周围神经病变的评估方法

　　2.1 NDS评分系统及其改良方法

　　经常地使用和广泛接受的糖尿病神经病变评估方法是由Dyck等[3]早在上世纪80年代提出了NDS评分(Neuropathy Disability Score, NDS)。NDS评分是对于四肢解剖水平的一种神经学的检查评分，是为一般神经病变所设计，并非专门用于糖尿病周围神经病变。尽管这一评分被很好的建立并十分完整，但它难于在临床中应用于有糖尿病性足部疾病的患者，而且缺乏对于测试方法和项目打分的准确描述[4，5]。NIS-LL评分(the Neuropathy Impairment Score in the Lower Limbs, NIS-LL)是针对末梢性多发神经病变的NDS评分修正评估方法，然而，它过度偏重于运动等级的评估，包括了总分88分中占了64分，这一评分并未证实有效[6]。其他一些对于NDS评分系统进行改进的方法被使用，如Veves评分和Young评分等[7,8]。然而，这些评分方法一直并没能证实有效，特别是缺乏关于临床标准方面的预见性价值。

　　2.2 MNSI评分系统

　　Feldman等[9]于1994年发展了一种二个评分系统的结合体：MNSI评分(Michigan Neuropathy Screening Instrument, MNSI)和MDNS(Michigan Diabetic Neuropathy Score, MDNS)评分。MNSI评分包括一份15个问题组成的症状问卷和一份足部检查量表，用于糖尿病周围神经病变的筛查，如果得出一个异常的评分则提示医生需进行更为详尽的神经传导功能检查，此时被称为MDNS评分，在一个大型多中心的临床研究中验证了MNSI评分的有效性及在临床研究中可用于糖尿病周围神经病变的监测。但是MNSI评分的主要缺点是在门诊应用时太费时间，且无独立的检查评分。

　　2.3 DNE评分系统

　　2000年，Meijer等[1]提出了DNE评分(Diabetic Neuropathy Examination, DNE)，由NDS评分修改而来，最高分为16分。随后，他们又提出了DNS评分(Diabetic Neuropathy Symptom, DNS)，包括4个症状(下肢的疼痛、针刺觉、麻木及走路不稳)，最高分为4分，非常简单，他们认为利用这个评分可大致判定有无糖尿病周围神经病变，适用于门诊筛查工作。2003年，Meijer等[10]进一步的评价了DNE评分和DNS评分在诊断多发性糖尿病神经病变的有效性和它们与心血管自主神经功能试验和电反应诊断的关系，结果发现这二种评分均可区别有无患多发性糖尿病神经病变的患者，并且和心血管自主神经功能试验和电反应诊断有很强的相关性，更加巩固了DNE和DNS评分在日常临床工作中诊断糖尿病周围神经病变的作用。

　　3 糖尿病周围神经病变的检查项目

　　对于糖尿病周围神经病变的确切诊断还必须依靠一些客观的神经功能检查，如神经传导功能检查、定量感觉检查、神经活检等。

　　3.1 神经传导功能检查(nerve conduction study, NCS)

　　NCS可早期发现亚临床型神经病变,且敏感性、特异性、可重复性均较好,故可作为独立诊断DPN 的标准[11]。检查常用指标有:神经传导速度(NCV) 、F 波、振幅。神经传导速度对神经纤维节段性脱髓鞘的敏感性较高,可动态地反映神经受损的程度,神经病变患者其神经传导速度平均每年减少1m/s,腓肠神经振幅的变化在反映有髓神经纤维的密度变化上较NCV 更为敏感,但其变异性大,一般不用于DPN 的前瞻性研究。传统的电生理检查方法对于小神经纤维的轴突变性不敏感,近年的一种新的研究方法[11]—运动神经传导速度分布对感觉神经功能异常的检出率明显提高,可反映小神经纤维轴突的活性。栾松等[12]研究发现,早期糖尿病周围神经病者运动神经传导速度分布峰值左移,各级速度纤维传导均减慢,有助于早期诊断和发现DPN 的亚临床病变。

　　3.2 定量感觉检查(quantitative sensory tests, QST)

　　QST已被广泛地应用于糖尿病多发性周围神经病变的临床诊断中。在定量感觉检查中, 振动觉阈值( vibration percep tionthresholds, VPT)测定和Semmes-Weinstein单丝检测( Semmes-Weinstein monofilament examination, SWME)已在国际上得到认可,能较稳定地评价糖尿病周围神经病变的程度, 并预测糖尿病足发生的危险性[13]。

　　VPT的测量有多种方法,如分度音叉、计算机辅助感觉评估系统、生物感觉定量测试仪等。128 Hz分度音叉虽便于携带且价格较低,但从敲击音叉即振动开始,到被检者判断振动停止、操作者读数,被检者的判断会受初试振幅大小的影响,且操作者读数只能精确到1,因此存在读数不准确、可重复性差的缺点。对于一些神经病变较重的患者,甚至感觉不到振动的开始,因而难以对其做出定量评估。计算机辅助感觉评估系统虽然能获得可靠的结果,但设备昂贵、操作费时,临床上难以普及[13]。相比之下,生物感觉定量测试仪则较为方便和可靠,振动频率为120～200 Hz,可用以评价触觉小体(Meissner小体) 、环层小体( Pacinian小体)及相关的大神经纤维的功能。

　　SWME亦可评价大神经纤维的功能。单丝有不同的规格，10 g(5. 07级)单丝在检测糖尿病足保护性感觉丧失中被认为是十分有效的工具[14], 然而在检测DPN时的敏感性较低,使得10g单丝的临床应用受到局限。因此,更多的研究将10 g单丝与其他定量感觉检查方法联合应用,或使用较细的单丝来检测DPN[14]。Kamei等[15]研究发现4.31/2g单丝筛查糖尿病周围神经病变的敏感性高于5.07/10g单丝(分别是60%和30%)。贾晓凡等[16]通过生物感觉定量测试仪、128 Hz分度音叉和SWME167例正常人和172例T2DM患者的VPT和触觉阈值,建立不同年龄正常人的VPT和触觉阈值参考值,并与糖尿病患者进行对比、分析发现，SWME和VPT测定结合临床症状,能更方便、可靠地诊断糖尿病多发性周围神经病变。

　　3.3 形态学的诊断方法

　　形态学的诊断方法通过活组织检查可直接观察神经结构，判断神经病变是否存在，神经的受损性质及其严重性，从而对糖尿病神经病变有一个客观的评估，主要包括神经活检和皮肤活检。神经活检主要用于DPN发病机制的探讨和药物疗效的评价。一般选取外踝后方的腓肠神经,观察神经纤维的形态和生化特征及脉管系统。尽管有髓神经纤维密度与神经功能缺陷、电生理检查的改变一致,但神经病理改变与病变程度的相关性究竟如何还无定论,用于治疗效果评价也备受争议[17]。神经活检是一种侵入性的伤害性检查，易造成感染、疼痛、感觉异常、感觉缺失等不良后果，在临床试验中的使用仍有颇多争议，一般不推荐作为DPN 的常规诊断。

　　皮肤活检可采用免疫组织化学的方法标记表皮神经纤维的标志物—蛋白基因产物PGP 9. 5 ,观察介导痛觉及温度觉的表皮小神经纤维密度。与腓肠神经活检相比,皮肤神经活检取材方便,创伤性小,对小纤维神经病变更敏感,可用于确定临床表现和电生理无阳性发现的周围神经病的存在[18]。Stunner等[19]研究发现，表现为足部皮肤烧灼痛的特发性神经病变患者中，56%的患者有糖耐量异常，通过皮肤活检发现他们的表皮内神经纤维密度显著减少，说明在糖耐量异常时就有可能存在小神经纤维病变。虽然皮肤活检在标本取样及组织读片上较神经活检简化，但它终究也是一个创伤性检查，目前只用于研究，是否适用于临床，还需进一步的研究。其他如在体神经暴露、MRI检查、血管荧光造影、神经外膜血管照相术及角膜共聚焦显微镜技术等均为DPN的研究提供了新的手段。

　　但是，糖尿病周围神经病变的诊断尚无金标准,糖尿病周围神经病变的检查方法各有利弊，明确糖尿病周围神经病变性质，尚需多种方法综合分析。

　　【参考文献】

　　1 Meijer JWG, van Sonderen E, Blaauwwiekel EE, et al. Diabetic neuropathy examination: a hierarchical scoring system to diagnose distal polyneuropathy in diabetes. Diabetes Care，2000，23:750～753.

　　2 Bril V. Currentt reatment of diabetic neuropathy.Can J Diabetes Care,2002, 24( Suppl2 ):67～75.

　　3 Dyck PJ. Detection、 Characterization and staging of polyneuropathy: assessed in diabetics. Muscle Nerve,1988,11:21～32.

　　4 Dyck PJ, Sherman WR, Hallcher LM, et al. Human diabetic endoneurial sorbitol, fructose and myo-inositol related to sural nerve morphometry. Ann Neurol,1980, 6:590～596.

　　5 Dyck PJ, Melton J, O'Brien PC, et al. Approaches to improve epidemiological studies of diabetic neuropathy: insights from the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Diabetes,1997, 46:5～8.

　　6 Bril V, NIS-LL. The primary measurement scale for clinical trial endpoints in diabetic peripheral neuropathy. Eur Neurol,1999, 41 (Suppl. 1):8～13.

　　7 Veves A, Manes C, Murray HJ, et al. Painful neuropathy and foot ulceration in diabetic patients. Diabetes Care,1993, 16:1187～1189.

　　8 Young MJ, Boulton AJM, Macleod AF, et al. A multicentre study of the prevalence of diabetic peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia,1993,36:150～154.

　　9 Feldman EL, Stevens MJ, Thomas PK, et al. Practical two-step quantitative clinical and electrophysiological assessment for the diagnosis and staging of diabetic neuropathy. Diabetes Care, 1994,17:1281～1289.

　　10 Meijer JW, Bosma E, Lefrandt JD, et al. Clinical diagnosis of diabeticpolyneuropathy with the diabetic neuropathy symptom and diabetic neuropathy examination scores. Diabetes Care,2003,26:697～701.

　　11 Bertora P,Valla P,Dezuanni E. Prevalence of subclinical neuropathy indiabetic patients: assessment by study of conduction velocity distribu2tion within motor and sensory nerve fibres. J Neurol, 1998, 245:81～86.

　　12 栾松, 崔丽英, 汤晓芙,等. 糖尿病周围神经病运动神经传导速度分布.中华神经科杂志,2006, 39(7):436～439.

　　13 GelberDA, PfeiferMA, Broadstone VL, et al. Components of variance forvibratory and thermal threshold testing in normal and diabetic subjects. JDiabetes Complications, 1995, 9: 170～176.

　　14 Rahman M, Griffin SJ, Rathmann W, et al. How should peripheral neuropathy be assessed in people with diabetes in primary care? A population based comparison of four measures. DiabetMed, 2003, 20: 368～374.

　　15 Kamei N, Yamane K, Nakanishi S, et al. Effectiveness of Semmes-Weinstein monofilament examination for diabetic peripheral neuropathy screening. J Diabetes Complications, 2005, 19:47～53.

　　16 贾晓凡，张木勋，郭伟,等.定量感觉检查对糖尿病周围神经病变的诊断价值.中华物理医学与康复杂志,2005,27(10):610～613.

　　17 Thomas P K. Nerve biopsy. Diabet Med, 1997, 16:351～352.

　　18 Giuseppe L, Raffaella L. Skin biopsy: a new tool for diagnosing peripheral neuropathy. BMJ, 2007, 334:1159～1162.

　　19 Stunner Q, Sheth S, Grifin JW, et al. The spectrum of neuropathy in diabetes and impaired glucose tolerance. Neurology, 2003,60:108～111.