2型糖尿病合并冠心病患者sVCAM-1水平及氟伐他汀干预的临床研究

　　作者：火焱，陈德志，王昭玲 作者单位：徐州市第一人民医院内分泌科，江苏徐州

　　【摘要】 目的 探讨可溶性血管细胞黏附分子-1( sVCAM-1)在2型糖尿病合并冠心病中的作用及氟伐他汀干预的影响。方法 选取门诊及病房中单纯2型糖尿病患者40名、2型糖尿病合并冠心病患者40名及健康对照者40名，检测体重指数(BMI)、血脂、血糖、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)，ELISA法测定sVCAM-1。糖尿病患者均以氟伐他汀(40 mg/d)干预治疗24周，于治疗前后检测上述各指标，进行不同治疗时段对照研究及指标间相关性研究。结果 sVCAM-1分别与BMI、空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、HOMA-IR、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈负相关;2型糖尿病患者sVCAM-1水平高于健康对照组，2型糖尿病合并冠心病患者组sVCAM-1明显高于单纯2型糖尿病组;氟伐他汀干预后2型糖尿病患者sVCAM-1均有不同程度下降。结论 sVCAM-1作为一种重要的黏附分子，参与了胰岛素抵抗、2型糖尿病及其合并冠心病的发生和发展。氟伐他汀能明显降低2型糖尿病合并冠心病患者sVCAM-1水平。

　　【关键词】 2型糖尿病;冠心病;血管细胞黏附分子-1;氟伐他汀

　　Clinical research on the level of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and the

　　effect of fluvastatin intervention on it in type 2 diabetes mellitus

　　complicated with coronary heart disease

　　HUO Yan, CHEN Dezhi, WANG Zhaoling

　　(Department of Endocrinology, The First People′s Hospital of Xuzhou, Xuzhou, Jiangsu 221002, China)

　　Abstract： Objective To investigate the role of soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM-1) in type 2 diabetes complicated with coronary heart disease (CHD), and elucidate the mechanism of the protective effects of fluvastatin intervention on these patients. Methods 40 normal subjects, 40 type 2 diabetics without CHD and 40 type 2 diabetics with CHD underwent examinations of body mess index(BMI), blood lipids, blood sugar and HOMA-IR, and their sVCAM-1 was determined by ELISA before fluvastatin treatment. All diabetics received fluvastatin intervention for 24 weeks prior to a second sVCAM-1 detection by ELISA so as to establish contrast of therapeutic stages and research on the correlations between these indices. Simultaneously, their FPG, 2hPG, HOMA-IR, HbA1c, TG, TC, LDL-C, HDL-C, and BMI were measured. The results of determination were analyzed statistically. Results The serum VCAM-1 in type 2 diabetics with CHD was higher than that in type 2 diabetics without CHD and healthy controls. Serum VCAM-1 was correlated positively with FPG, 2hPG, HOMA-IR, HbA1c, TG, TC, LDL-C, BMI, and correlated negatively with HDL-C. After fluvastatin treatment, the levels of serum sVCAM-1 of all diabetics were reduced to a certain degree. Conclusion The results indicate that sVCAM-1 plays an important role in insulin resistance and the pathogenesis of type 2 diabetics complicated with CHD. The protective effects of fluvastatin on blood vessel partly attribute to its lowering of serum sVCAM-1. Levels of serum sVCAM-1 can serve as an indication in the evaluation and therapy of type 2 diabetics with CHD.

　　Key words： type 2 diabetes mellitus; coronary heart disease; vascular cell adhesion molecule-1; fluvastatin

　　心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)仍然是2型糖尿病患者的主要死因，约占其总死亡率的70%～75%，且2型糖尿病患者心血管疾病的临床表现更隐蔽而不典型[1]。2型糖尿病患者动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)损害的机制仍不完全清楚。近年来，AS被看作是由内皮功能紊乱和炎症共同作用而导致的一种动态进展性疾病[2]。血管内皮细胞(vascular endothelium cells, VECs)位于血液和组织之间的界面，内皮功能的损伤是发生AS的必备条件[3]。目前，研究认为，黏附分子在2型糖尿病患者AS的发生发展中起到至关重要的作用[4]。本研究旨在探讨重要的黏附分子之一可溶性血管细胞黏附分子-1(sVCAM-1)在2型糖尿病及2型糖尿病合并冠心病患者中的水平及氟伐他汀干预的影响,现将结果报道如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 资料和分组 2型糖尿病患者 80例，为2007年4月—2008年3月我院内分泌科和心内科门诊或住院患者，符合1999年WHO糖尿病诊断及分型标准，并经谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)、胰岛素自身抗体(IAA) 、胰岛细胞抗体(ICA) 等排除成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)。所有患者均为口服降糖药治疗，近6个月无胰岛素应用史，无应用阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)药物史。排除标准：各种糖尿病急性并发症、各种糖尿病慢性并发症(冠心病除外)、感染性疾病、血液病、风湿病、肿瘤、慢性支气管炎、肝肾功能不全、近期大手术及外伤者、严重心脏病(心源性休克、近4周内不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、NYHA标准心功能Ⅲ～Ⅳ级者)。根据有无冠心病分为：单纯2型糖尿病组(B组)40例、2型糖尿病合并冠心病组(C组)40例。健康对照组(A组)40例，系与本研究同期在我院健康体检者。各组间在年龄、性别、种族、吸烟史等因素上具有可比性。

　　1.2 方法 ①测定身高、体重，计算体重指数(BMI);②空腹12 h次晨抽取静脉血送检，检测如下指标：空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖(2hPG)、空腹胰岛素(FINS)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、糖化血红蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C);③sVCAM-1检测：ELISA法。试剂盒购自上海西唐生物科技有限公司(美国R&D公司生产)，批内CV<3%，批间CV<5%;④80例2型糖尿病患者在原降糖治疗基础上予氟伐他汀钠40 mg/d(商品名：来适可，北京诺华制药有限公司生产)干预治疗24周。其中，因在治疗过程中发现糖尿病慢性并发症，B组2例(均为糖尿病周围神经病变)，C组2例(1例为糖尿病周围神经病变，1例为糖尿病肾病)退出本研究。治疗期间均无明显不良反应。

　　1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件进行数据处理，正态分布资料以±s表示，偏态分布资料以中位数表示，非正态分布资料均进行自然对数转换后分析，组内及组间比较用单向方差分析(包括方差齐性检验)，临床指标主要采用Pearson相关分析。P<0.05认为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 3组的临床指标 见表1。

　　2.2 sVCAM-1与各临床指标的相关分析 Pearson相关分析显示：sVCAM-1与BMI、FPG、2hPG、HOMA-IR、HbA1c、TG、TC、LDL-C均呈正相关，与HDL-C呈负相关(表2)。

　　2.3 氟伐他汀干预前3组的sVCAM-1比较 与A组〔(400.60±67.52)μg/L〕相比，B组〔(453.14±51.36) μg/L〕、C组〔(1 263.96±160.76)μg/L〕明显升高，且C组高于B组(P均<0.01)。

　　2.4 氟伐他汀干预前后糖尿病患者各项指标的比较 氟伐他汀干预后，单纯2型糖尿病患者及2型糖尿病合并冠心病患者sVCAM-1、TG、TC、LDL-C水平均下降，差异有统计学意义(P<0.01或P<0.05)，HDL-C水平升高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。表1 各组的临床指标注：*正态分布资料;**非正态分布资料 表2 sVCAM-1与各临床指标的相关分析表3 氟伐他汀干预前后糖尿病患者各项指标的比较与干预前比较：*P<0.05,**P<0.01

　　3 讨 论

　　3.1 VCAM-1与2型糖尿病患者AS关系的临床研究 近来，不但黏附分子在大中动脉硬化中的作用得到继续研究，而且在2型糖尿病患者中的表达也有研究，探讨他们在2 型糖尿病中的表达及其可溶性形式对预后的影响，同样也有一些新的发现和启示，使黏附分子的研究更为广泛[5-6]。研究发现，2型糖尿病患者VCAM-1表达上调的内皮细胞可通过VCAM-1/VLA-4黏合素途径聚集单核细胞，后者又可激活内皮细胞而诱导其上的黏附分子表达，促使更多的单核细胞浸润，参与AS的形成。血中VCAM-1的水平可反映出这些患者AS的炎症反应状态，局部炎症的激化、巨噬细胞的活化聚集及分泌基质金属蛋白酶降解纤维帽的细胞外基质成分是斑块不稳定的重要因素，此时 VCAM-1及其他细胞因子参与其中，血中VCAM-1可出现迅速而明显升高，说明 VCAM-1可能是平滑肌细胞被“激活”的一个标记。VCAM-1 在正常个体的表达无明显差异性，但在已确诊为2型糖尿病及2型糖尿病合并冠心病的患者 VCAM-1可以很好地预测将来发生严重心血管事件的危险性。

　　本实验结果显示，氟伐他汀干预前2型糖尿病患者及2型糖尿病合并冠心病患者sVCAM-1水平均较健康人明显升高;而2型糖尿病合并冠心病患者sVCAM-1水平又较单纯2型糖尿病患者明显升高(P均<0.01)。本实验结果提示，VCAM-1 可作为2 型糖尿病合并冠心病的可靠、灵敏、简便的指标,为临床判断病情,估计预后提供依据。本研究相关分析部分显示sVCAM-1与HOMA-IR呈正相关(P<0.01)，提示在2型糖尿病的发展过程中伴随着内皮功能障碍和胰岛素抵抗的存在。内皮功能障碍和胰岛素抵抗的共同参与导致了AS的形成。本研究还证实了在2型糖尿病患者未合并冠心病时就有sVCAM-1水平的升高，提示了在2型糖尿病患者未合并冠心病时就已经存在内皮功能障碍，此时就应该给予有效的干预。

　　3.2 氟伐他汀对2型糖尿病患者AS的干预影响 他汀类药物能够在临床上取得很好的疗效主要是由于他们具有减少胆固醇生物合成的能力，但是由于甲羟戊酸不仅仅是胆固醇的合成前体，同时也是其他非固醇类异戊二烯的前体，所以 HMG-CoA 还原酶抑制剂可以在机体内发挥多种效应。研究显示，几种他汀类药物均可减少平滑肌细胞的迁移和增殖，抑制巨噬细胞内胆固醇的聚集，其中不管是氟伐他汀还是辛伐他汀均可抑制人单核细胞衍生的巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶。因为此类药物在体外对AS的细胞模型，不管是内皮细胞还是巨噬细胞，均有多种不同的效应，例如辛伐他汀和氟伐他汀均可在体外通过抑制修饰的低密度脂蛋白胞饮作用来抑制胆固醇在巨噬细胞的积聚。高脂血症患者存在粒细胞-内皮细胞黏附的增加。内皮细胞表面黏附分子的表达可导致内皮细胞黏附的增强。AS兔细胞黏附分子表达的抑制可以带来AS病变消退的结果[7]。氟伐他汀可以明显减弱高血脂大鼠模型中内皮细胞黏附，还降低高脂血症患者黏附分子的表达[8]。除对内皮细胞黏附分子的抗炎作用外，他汀类药物还调节白细胞的黏附分子。氟伐他汀可以抑制与脐静脉内皮细胞(HUVECs)之间的相互作用，这一作用是通过降低单核细胞的淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)和细胞间黏附分子-1(ICAM-1) 的表达产生的。循环中单核细胞和 T 淋巴细胞附着在受损的内皮并迁移至内膜是发生AS病变关键的第一步，阿托伐他汀能明显降低健康人外周血单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1) 的表达和分泌，同时抑制基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、VCAM-1 和 ICAM-1 的表达从而抑制单核细胞和 T 淋巴细胞的黏附和募集[9-10]。MCP-1 主要介导单核细胞直接渗透至发生病变的内膜，MMP-9 能降解纤维帽的基质，因而削弱斑块的纤维帽，促进斑块的易脆性，最后导致斑块的破裂和血栓的形成，说明他汀类药物临床益处的机制与它抑制单核细胞进而减少脂质浸润和泡沫细胞形成有关，对延迟AS病变有利[11]。

　　本实验结果显示氟伐他汀干预后，单纯2型糖尿病组及2型糖尿病合并冠心病组TG、TC、LDL-C水平均明显下降，HDL-C水平升高(P<0.05或P<0.01)，再次证实了氟伐他汀的调脂作用。且氟伐他汀可明显降低单纯2型糖尿病患者及糖尿病合并冠心病患者的sVCAM-1水平。故本研究提示氟伐他汀对2型糖尿病患者内皮功能障碍有防治作用，是临床防治2型糖尿病合并冠心病的有效武器。对氟伐他汀及VCAM-1进行深入研究将会对2型糖尿病合并冠心病的预防和治疗产生积极的作用。

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