糖尿病时的胰岛β细胞

　　作者：童钟杭 作者单位：310003 浙江大学医学院附属第一医院

　　【关键词】 糖尿病 胰岛β细胞

　　已知2型糖尿病(T2DM)患者无论用口服降糖药或胰岛素治疗，胰岛β细胞的功能呈进行性衰竭，一旦被诊断为糖尿病时，胰岛β细胞功能已丧功约50%。它与胰岛素抵抗(IR)不相关，在诊断糖尿病前10～12年，β细胞功能已逐渐减弱[1，2]。有报道[3]，观察124例肥胖者的空腹血糖受损(IFG)及T2DM者的尸体解剖，发现β细胞在IFG减少40%、T2DM减少60%，主要是β细胞凋亡增加，而β细胞的复制正常或增加;淀粉样沉积在T2DM中增加，在肥胖的糖耐量减退(IGT)者中不增加[3]。有证据提示某些药物的治疗有益于防止或延缓β细胞减少及功能减退。

　　英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)表明，β细胞在初诊断糖尿病时就已衰减，随着病程延长继续下降并伴有血糖控制不佳，尽管应用多种治疗，UKPDS发现用磺胺类药物治疗6年，β细胞功能比初诊时进一步减退27%。瑞典学者指出，β细胞功能的减退与糖化血红蛋白(HbA1C)的增加正相关[4]，当HbA1C>6.5%，β细胞功能必然受损。

　　胰岛素分泌缺陷及IR见于典型的T2DM及大多数IGT者，这二者哪种先出现，尚有争议。可能有原发的遗传缺陷，近有认为胰岛素敏感性与β细胞功能成比例地相关。在急性胰岛素反应(AIR)及葡萄糖刺激后的胰岛素代谢作用与葡萄糖体内平衡相关。因为葡萄糖是刺激AIR的信号之一，AIR不能完全代偿葡萄糖分布(M)的损害。对比印第安人(41名)及高加索人(60名)研究显示，空腹及餐后葡萄糖浓度增加会减少M。对慢性刺激的生理性适应，Stumvoll 等[5]提出，与葡萄糖紧密相关(glugore allortasis)。 Allortasis(经过改变后的稳定)可对急性刺激保持连续的体内平衡反应。前瞻性研究7年发展成T2DM的比马印第安人，显示其β细胞逐渐受损，高胰岛素葡萄糖钳夹试验可预测发展为糖尿病，可不依赖肥胖和IR[6]。

　　诸多研究证实，T2DM是一异质性疾病。高加索人亲属间IR的遗传率是67%[7]。β细胞功能异常出现在初发糖尿病之前，导致IR是T2DM原发因素的质疑提示在具有危险因素的病人胰岛素分泌的改变先于IR发展成T2DM。国外大多数T2DM是肥胖及腹型肥胖，它是构成IR的决定者并伴有意义的遗传背景。然而，也有肥胖者伴IR而无糖尿病，如何区别，将视胰岛β细胞IR的代偿能力而定。虽然IR对发生糖尿病至为重要，但不可逆转的胰岛素分泌损害对糖尿病的持续发展扮演了重要角色[8]。非肥胖的糖尿病病人可有IR，高脂饮食、体力活动减少、内脏脂肪增加、吸烟、怀孕、某些药物及高血糖本身(糖毒性)均能致IR，极少数T2DM病人只有胰岛素分泌缺陷而无IR，例如少年起病的成人糖尿病(MODY)及非肥胖的黑人和瑞典人，T2DM时胰岛素分泌缺陷及分泌动态系统与葡萄糖刺激后胰岛素分泌损害有关[9]。胰岛素缺乏可见于T2DM时的高糖血症，在测定真胰岛素(true insnlin)时更为显著。此外，T2DM空腹胰岛素原(proinrnlin ,Pl)增加，Pl/IRl(免疫反应胰岛素)也增加，Pl/IRl比值与精氨酸及葡萄糖刺激后的最大胰岛素反应呈负相关，提示T2DM者β细胞容积减少[10]。T2DM及IGT者对葡萄糖刺激后，胰岛素分泌的第一时相缺乏及第二时相分泌减少，口服葡萄糖负荷或混合饮食后胰岛素分泌延迟[11]。T2DM胰岛素释放缺陷为每日分泌节律幅度减少，从而减少胰岛素分泌及损害快速的脉冲式分泌[12]。

　　研究糖尿病动物类型，发现β细胞数量减少导到T2DM胰岛素分泌减少，已证实多信号调控细胞复制/新生干细胞及细胞死亡，通过坏死或凋亡决定净β细胞数量，但尚少知道哪些因素增加β细胞数量的衰竭，虽然减少增生或增加凋亡均减少了β细胞数量。有证据表明在IDF大鼠(一种糖尿病的动物模型)β细胞数量减少，尸解显示在肥胖及糖尿病病人β细胞数量稀少。研究啮齿类动物发现β细胞适应的机制可能是[13]：(1)分泌功能的向上及下降调节;(2)β细胞复原;(3)β细胞转换及胰岛数目改变。初诊断T1DM时β细胞数量已减少70%～80%，T2DM时β细胞减少25%～50%，由于在体内不能测定β细胞数量，故初发T2DM β细胞减少多少仍不甚清楚，β细胞分泌功能缺陷较数量减少更为严重[14]。

　　影响β细胞功能及数量的因素：(1)糖毒性：葡萄糖是生理性调节胰岛素分泌的关键者，它亦调控β细胞改变后的胰岛素产生的适应，葡萄糖浓度从5.4mmol/L增加到11.2 mmol/L及以上，导致β细胞凋亡[15]，但葡萄糖毒性不引起胰岛其他细胞及非胰岛细胞凋亡;β细胞对葡萄糖的改变非常敏感，若改变是短期的可餐后致胰岛素分泌增加，如长期改变使β细胞对葡萄糖感应途径进入凋亡信号，可能是内质网(ER)应激致胰岛素分泌增加及胰岛素原合成增加，以补充β细胞内胰岛素储存;长期高糖血症导致反应性活性氧簇(ROS)新生，引起ROS慢性氧化应激，因为胰岛表达非常低的抗氧化酶及其活性，ROS尤其是羟化基干涉正常肠十二指肠同盒-1(PDX-1)mRIA，它是胰岛素基因表达及葡萄糖致胰岛素分泌的一个必需的特殊因素，即是β细胞存活的重要调节者[16];(2)脂毒性：糖尿病常伴脂质异常、循环中游离脂肪酸(FFAs)增加及脂蛋白谱的改变，高胰岛素血症可致FFAs急剧增加，持续增高的FFAs可致β细胞衰竭(β细胞脂毒性)。有研究[17]显示隔夜给烟酸类似物Acipimox于非糖尿病者、IGT或T2DM者均能降低血浆FFA、空腹胰岛素及葡萄糖水平，减少IR及降低胰岛素水平，循环中的FFA有利于胰岛素分泌的基础率，控制脂肪组织的脂解，纯化的人极低密度脂蛋白及低密度脂蛋白能减少胰岛素MRNA水平及β细胞增生和前凋亡，而高密度脂蛋白保护β细胞拮抗前凋亡，高密度脂蛋白的保护作用部分是抑制Caspase-3分裂及激活AKT/蛋白激酶β，而前凋亡脂蛋白似乎是通过C-Jun N末端激酶[18]，这些结果提示T2DM时脂蛋白的改变对β细胞衰竭的进展有贡献。关于脂毒性损害β细胞功能的机制，有证据提示长链脂肪乙酰辅酶A可能参与β细胞功能异常(长期的FFA介导有害的作用，至少在啮齿类动物)，有报告malonyl-coA/长链coA是脂毒性的生化基础，脂肪酸的作用受葡萄糖浓度的影响，故糖毒性及脂毒性是密切相关的[19];(3)前炎性细胞因子：T2DM时，炎性介导物的慢性增加不仅影响胰岛素敏感组织及血管壁，亦作用于胰岛β细胞发展成糖尿病，除遗传因素外，β细胞的数量及功能强烈地受环境因素影响，包括减少生理活物、营养及肥胖等，下述因素可能是炎性过程的介导物[20]：①脂肪细胞因子分泌因素：局部产生的激素及细胞因子具有重要的自分泌/旁分泌作用，它们进入循环有内分泌作用，脂肪组织产生并分泌瘦素、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)及IL-L 受体拮抗物，肥胖者更明显，它们与IR有关;②增加细胞营养：增加葡萄糖及FFA浓度，除营养细胞外，对β细胞转换有双重作用，在遗传背景下，葡萄糖及FFA能引起β细胞增生并有前或抗凋亡作用;葡萄糖浓度增加引起β细胞产生IL-1β，导致β细胞凋亡;此外，慢性高糖血症增加ROS的产生，它可致β细胞氧化损害、IL-1β及ROS激活核转录因素(NF-Kβ)转录，介导炎症反应。FFA浓度增加可直接作用β细胞或通过TNF-α、IL-6及瘦素或激活天生的免疫系统;③天生的免疫系统及自家免疫：天生的免疫系统被认为可提供防御直到适应缓慢的免疫反应，除脂肪细胞的内分泌作用外，巨噬细胞及内皮细胞的绝对增加对T2DM时的血清IL-1β、IL-6及TNF-α增加有贡献，并可作用于胰岛及损害β细胞分泌功能或激活天生的免疫系统[21]，这些细胞因子致肝脏产生急性时相蛋白如C-反应蛋白(CRP)、肝球蛋白、纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)及血清淀粉样物质A。

　　胰岛细胞淀粉样变：有关淀粉样物质沉积在胰岛并损害其功能已争论多年。沉积物主要是胰岛淀粉样多肽(JAPP)亦称胰淀素，可见于90%的T2DM及10%～13%的非糖尿病者[2]。有研究证实，IAPP与T2DM β细胞丧失的病理生理有关，转基因肥胖小鼠在β细胞表达人IAPP(hIAPP)发展成糖尿病时，显示其胰岛细胞数量减少而有胰淀素沉积，最近认为在人T2DM胰岛淀粉样变性与糖尿病病理生理相关[21]，但不是高糖血症的病因。

　　β细胞数量减少与其功能异常的相关性：当IGT发展为T2DM时，约50% β细胞已丧失，其功能有相应的损害。在静脉注射葡萄糖早期已有第一时间胰岛素分泌反应的明显损害。此时，空腹血浆葡萄糖超过115mg/dL，第一相分泌大多已消失，切除半个胰腺可损害β细胞功能，可见β细胞减少导致其功能损害。可能的解释是：(1)需要残余的β细胞增加胰高素分泌，致其功能改变;(2)高糖血症结果为β细胞减少 ，使其功能受损，尽管T2DM是进展性的，在其早期，受损的β细胞可能可望逆转，高糖钳夹试验表明，隔夜输注胰高糖素肽-1(GLP-1)，能改善一相及二相胰岛素分泌反应，此外，给罗格列酮6个月予病程为(7.6±2.1)年T2DM者，可恢复一相胰岛素分泌[22]，静脉应用肠胰促泌素依克那肽(Exanatidle)30min于病程(4±2)年的T2DM病人，可恢复一相及二相的胰岛素分泌，这些结果显示胰岛素β细胞中度减少的T2DM者，尤其在初诊断的T2DM者胰岛素分泌可望一段时间的恢复[23]，了解β细胞死亡机制及β细胞数量减少损害其功能后，提供一新的治疗靶点。长效胰促泌素模拟剂除促进胰岛素分泌容量外，并刺激β细胞数量增生及抑制凋亡[24]，塞唑烷二酮类药物(T2Ds)不但可改善胰岛素敏感性，尚可保护β细胞数量减少，恢复部分β细胞功能[25]。

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