内皮素、NO和TNFα在早期糖尿病性心肌病发病中的作用

　　作者：吴静， 吴晨光， 徐志刚 作者单位：江苏大学附属人民医院内分泌科， 江苏 镇江 212002

　　【摘要】目的： 探讨血浆内皮素、氧化亚氮(NO)、肿瘤坏死因子α(TNFα)在早期糖尿病性心肌病发病机制中的作用。方法： 选取57例2型糖尿病患者,根据超声心动图结果将患者分为单纯糖尿病组(DM组)和糖尿病心肌病组(DC组),另选取健康者30例作为正常对照组(NC组)。分别测定所有患者内皮素、NO和TNFα的水平。结果： 与NC组相比，DC组患者出现E/A比值下降、左心房内径(LAD)增大等左室舒张功能减退的表现。DC组患者血浆中内皮素、NO及TNFα水平明显高于NC组和DM组(P<0.01)。直线相关分析显示，血浆内皮素、NO,TNFα水平与射血分数(EF),E/A均呈负相关。结论: 左室舒张功能减退是糖尿病性心肌病的早期表现，内皮素、NO及TNFα水平的异常表达在早期糖尿病性心肌病的发生、发展中占非常重要的地位。

　　【关键词】 糖尿病心肌病;氧化亚氮; 内皮素; 肿瘤坏死因子α; 左心室舒张功能

　　Clinical researches of endothelin,NO and TNFα in the pathogenesis　of early diabetic cardiomyopathy

　　WU Jing, WU Chenguang, XU Zhigang

　　(Department of Endocrinology, the Affiliated People′s Hospital of Jiangsu University, Zhenjiang Jiangsu 212002, China)

　　[Abstract]Objective: To explore the role of endothelin,nitric oxide(NO) and tumor necrosis factorα(TNFα) in the pathogenesis of early diabetic cardiomyopathy.Methods： According to the results of color Doppler ultrasonic cardiogram, 57 cases of type 2 diabetes mellitus were divided into 2 groups:diabetes mellitus group(DM group) and diabetic cardiomyopathy group(DC group),30 cases of healthy people were chosed as normal control group(NC group). The level of blood endothelin,NO and TNFα were detected,respectly. Results: Compared with the NC group, dysfunction of left ventricle diastole function which were manifestated as the decrease of the ratio of E/A and enlargement of left atrium diameter(LAD) were observed in DC group.The level of blood endothelin,NO and TNFα were significantly increased in DC group(P<0.01).Linear correlation analysis showed that the level of blood endothelin,NO,TNFα are all negatively correlated with EF,E/A. Conclusion: Left ventricle diastole dysfunction was the early manifestation of diabetic cardiomyopathy.The abnormal expression of endothelin,NO and TNFα occupied significant place in the pathegenesis and development of diabetic cardiomyopathy.

　　[Key words]diabetic cardiomyopathy; nitric oxide; endothelin; tumor necrosis factorα; left ventricle diastole dysfunction

　　糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DC)是糖尿病心脏病的特异性病变。早期患者可无症状，随着病情的发展，可出现进行性的心功能不全，目前已成为糖尿病患者死亡的重要原因之一[1],因而早期发现糖尿病性心肌病显得尤为重要。糖尿病性心肌病的发病机制复杂，至今未完全阐明，目前认为与许多细胞因子有关。本研究拟对2型糖尿病患者行心脏多普勒超声检查，并测定患者血浆中血管调节因子内皮素(ET)、氧化亚氮(NO)及肿瘤坏死因子α(TNFα)的水平，旨在进一步探讨糖尿病心肌病的发病机制。

　　1 材料与方法

　　1.1 研究对象

　　57例糖尿病患者均为我院2004年1月至2008年12月间的住院病例，其中男31例,女26例，平均年龄(59.1±9.3)岁,均符合1999年WHO提出的2型糖尿病诊断标准(糖尿病症状+随机血糖≥11.1 mmol/L;或空腹血糖≥7.0 mmol/L;或OGTT试验中，2小时血糖水平≥11.1 mmol/L)。经检查已排除高血压、冠心病、甲亢、先天性心脏病、原发性心肌病、风湿性心脏瓣膜病等及其他全身疾病。对所有患者行心脏多普勒超声检查。根据心脏彩色多普勒超声E/A的结果,将57例患者分为单纯糖尿病组34例(DM组，E/A>1)和糖尿病性心肌病组23例(DC组，E/A<1)。另设正常对照组(NC组)30例，男18例,女12例，平均年龄(61.2±9.0)岁,均为体检正常的健康人。

　　1.2 方法

　　采用美国通用公司GE VIVID7彩色多普勒超声心动图仪进行心脏超声检查。检测指标：左心房内径(LAD)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室后壁厚度(PLVW)、射血分数(EF%)、二尖瓣心室充盈早期血流速度峰值(E峰),晚期心室充盈心房收缩血流速度峰值(A峰)以及E峰与A峰比值(E/A)。以E/A<1为舒张功能减退。

　　所有研究对象于清晨安静状态下抽取静脉血,采用放免法测定内皮素;硝酸还原酶法测定NO;酶联免疫吸附试验法测定TNFα;葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖(FPG);免疫法测定糖化血红蛋白(HbA1c);全自动生化分析仪测定三酰甘油(TG)和胆固醇(TC)。

　　1.3 统计学处理

　　采用SPSS11.0 统计软件完成，数据用±s表示, 多个样本均数的比较采用单因素方差分析, P<0.05为有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 血浆FPG,HbA1c及TG,TC水平的比较

　　与NC组相比，DC组FPG, HbA1c及TG水平均明显升高(P<0.01或 P<0.05)，DC组与DM组间FPG, HbA1c及TG水平无统计学差异。各组间TC水平差异无统计学意义。见表1。表1 各组空腹血糖,HbA1c,三酰甘油及胆固醇水平比较(略)

　　2.2 血浆内皮素,NO及TNFα水平的比较

　　与NC组相比，DM组血浆内皮素,NO及TNFα含量明显升高(P<0.01或 P<0.05), DC组显著高于DM组(P<0.01)。见表2。表2 各组内皮素,NO及TNFα的水平(略)

　　2.3 心脏多普勒超声测定结果比较

　　左室结构的比较：与NC组相比，DM组LAD增加(P<0.05)，DC组增加更为显著(P<0.01)。各组间LVEDD,PLVW差异无统计学意义。

　　左室功能的比较：DC组E/A比值较NC组及DM组显著降低(P<0.01),各组间心室收缩功能参数EF差异无统计学意义。见表3。表3 各组LVEDD, LAD, PLVW及EF, E/A的水平(略)

　　2.4 相关性分析

　　将各组中内皮素,NO,TNFα三个指标分别与左室功能指标(EF,E/A)进行直线相关分析显示，血浆内皮素,NO,TNFα水平与EF呈负相关(r=-0.671,P<0.01;r=-0.715,P<0.05;r=-0.698,P<0.01)，与E/A亦呈负相关(r=-0.812,P<0.05，r=-0.753,P<0.01，r=-0.846,P<0.01)。

　　3 讨论

　　糖尿病性心肌病是指发生于糖尿病患者，不能用高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心脏瓣膜病及其他心脏病变来解释的心肌疾病。糖尿病性心肌病的病理特点是：心肌细胞肥大、心肌纤维化和心肌微小血管广泛内膜病变[2]。

　　本研究经心脏多普勒超声检查发现, 糖尿病性心肌病患者首先出现左室舒张功能减退。心肌舒张是能量依赖性的过程，当糖、脂代谢紊乱影响钙、钾离子的正常转运及细胞膜的除极作用时,可使心肌ATP缺乏，心肌顺应性下降,E峰降低;同时由于舒张早期左室充盈减少造成舒张晚期左房代偿性地收缩而扩大，A峰增快，E/A比值降低。

　　内皮素和NO是血管内皮细胞释放的一对血管调节重要因子。内皮素通过激活血管平滑肌纤维中Na+/H+和Na+/Ca2+交换，增加细胞内Ca2+的浓度，产生持续的缩血管效应[3]。内皮素对心肌的长期刺激可引起心肌细胞肥厚、心室重构。NO又称内皮源性舒张因子，NO能激活可溶性鸟苷酸环化酶, 升高细胞内cGMP 水平，引起血管平滑肌松弛、外周阻力下降和血管扩张，是内皮素的生理拮抗剂[4]。本研究显示糖尿病患者血浆中内皮素和NO水平均显著升高，糖尿病性心肌病患者中升高则更为明显。NO水平的增加可能是机体对内皮素合成增加作出的代偿性反应。相关性分析提示内皮素、NO与EF、E/A均呈负相关，即内皮素、NO的增加会影响心肌舒缩功能。Gonon等[5]研究也发现内皮素受体拮抗剂通过增加内皮依赖型NO和抑制TNFα等炎性细胞因子的产生而发挥心脏保护效应。

　　TNFα主要是由巨噬细胞产生的。心脏既是TNFα产生的主要场所，同时又是TNFα作用的靶器官[6]。本研究结果表明，糖尿病心肌病患者血清TNFα水平也明显升高。TNFα对心脏的损伤可能机制：一方面，TNFα能抑制心肌细胞葡萄糖转运蛋白4的表达，使葡萄糖利用减少，心肌ATP缺乏， ATP依赖的肌纤维膜上的Na+Ca2+交换减少，细胞内钙超载，影响心肌细胞舒缩功能等[7]; 另一方面，TNFα通过诱导诱生型氧化亚氮合酶(iNOS)过度表达产生大量的NO，抑制心肌的正常收缩功能[8]。这与我们观察到的NO,TNFα水平与左室舒缩功能呈显著负相关的结果也相一致。

　　由此可见，超声多普勒技术作为筛查糖尿病心肌病的一个重要手段，可较早地发现左室舒张功能减退的糖尿病性心肌病患者。细胞因子内皮素、NO及TNFα的异常表达是造成舒张功能减退的重要原因。通过减少血管内皮的损伤,维持它们之间的动态平衡对防治糖尿病性心肌病变有非常重要的意义。

　　【参考文献】

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