胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病血管内皮功能的影响

作者:朱旅云,杨少玲,田庆波

 【关键词】  2型糖尿病;胰岛素;血管内皮功能

　　【摘 要】 目的  探讨胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病患者血管内皮功能的影响。 方法  选择初诊2型糖尿病患者43例，应用胰岛素泵短期强化治疗，观察治疗前后血管内皮功能及体脂、血压、血脂、血糖、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）的变化。 结果  初诊2型糖尿病患者已存在血管内皮依赖性舒张（EDD）功能受损，并伴有各项代谢指标异常。经胰岛素强化治疗使血糖控制达标后，EDD由5.48±2.24增加为10.36±3.73（P<0.01），血脂及HOMA-IR显著降低（分别为P<0.05和P<0.01）。 结论  初诊2型糖尿病早期胰岛素强化治疗不仅可有效治疗糖脂代谢紊乱，并可显著改善血管内皮依赖性舒张功能。

    【关键词】  2型糖尿病;胰岛素;血管内皮功能

      Effect of Intensive Insulin Therapy on Vascular Endothelial Function in Newly Diagnosed Type2Diabetes Patients ZHU Lvyun，YANG Shaoling，TIAN Qingbo，et al.Department of Endocrinology，Bethune International Peace Hospital of PLA，Shijiazhuang 050082，China

    【Abstract】 Objective To discuss the effect of intensive insulin therapy on endothelial function in newly diagnosed type2diabetes patients.Methods Forty-three newly diagnosed type2diabetes patients were treated with intensive insulin therapy for two weeks.Endothelial function，body fat，blood pressure，lipid profile，blood glucose，insulin resistance index（HOMA-IR）were compared before and after treatment.Results The pa-tients with newly diagnosed type2diabetes had obvious endothelial-dependent dilation（EDD）dysfunction and abnormal metabolic parameters.After the treatment，EDD was significantly increased（5.48±2.24vs10.36±3.73，P<0.01）.Lipid profile and HOMA-IR were significantly reduced（P<0.05and P<0.01）.Conclusion The transient intensive insulin treatment not only can effectively treat abnormal carbohydrate and lipid metabolisms but also significantly improve endothelial dependent dilation function in newly diagnosed type2diabetes patients.

    【Key word】 Type2diabetes;Insulin;Vascular endothelial function

    近年研究表明，肥胖和胰岛素抵抗（IR）是血管内皮功能受损的重要危险因素［1］ ，2型糖尿病患者多伴有肥胖，且IR是贯穿整个发病过程的中心环节。因此，在2型糖尿病早期阶段即可见血管内皮损伤，并可能是参与糖尿病发生的机制之一。近年有研究发现，早期胰岛素强化治疗可显著改善初诊2型糖尿病的胰岛β细胞功能，可使血糖长期得到良好控制，延缓糖尿病进程［2］ ，但对血管内皮功能的影响未见报道，本文就此问题进行探讨。

　　1 对象与方法

    1.1 研究对象  均为本院内分泌科住院患者。根据1999年WHO提出的糖尿病诊断标准，选择新诊断的2型糖尿病患者43例，男24例，女19例，年龄30～70岁，平均（51.2±7.6）岁;并从同期我院健康体检人群中选择健康个体30例作为正常对照组，男16例，女14例，年龄32～68岁，平均（49.7±8.2）岁。两组年龄、性别匹配。所有糖尿病研究对象均无临床糖尿病急、慢性并发症，除外心脑血管疾病及肝肾疾病。

　　 1.2 研究方法

    1.2.1 胰岛素强化治疗  应用胰岛素泵进行持续皮下胰岛素输注的方法进行胰岛素强化治疗，以空腹血糖<6.1mmol. L，餐后2h血糖<8.1mmol.L为治疗达标，持续强化治疗2 周。所有患者均未用降血脂药物。

胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病血管内皮功能的影响

发表时间：2008-4-18 11:19:19 浏览次数：9 来源：《白求恩军医学院学报》

    1.2.2 临床及血生化指标检测  常规方法测定身高、体重、腰围、臀围和血压，计算体重指数和腰臀比。并于禁食12h后取静脉血测定空腹血糖、胰岛素、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。疗程结束后复查上述生化指标。应用稳态模型［3］ 计算的IR指数（HOMA-IR）评价IR性:HOMA-IR=FIns×FBG.22.5。

    1.2.3 血管内皮功能测定  应用高分辨率血管超声测定反应性充血时（血流介导）的内皮依赖性血管舒张功能（EDD）和硝酸甘油介导的内皮非依赖性舒张功能（NMD）。所用仪器为美国惠普5500彩色超声诊断仪（7.5MHz）。受试者仰卧位，右上肢外展15°，掌心向上，以肘上2～15cm肱动脉为靶目标，取其纵切面，使动脉前后壁内膜显示清楚。在心室舒张末期（即同步心电图显示R波时）测量肱动脉前后内膜之间距离，每次分别测量3个心动周期，取其平均值。先测定基础值（D0）后，进行反应性充血试验，将血压计袖带缚于右上肢前臂，充气至300mmHg，维持4min后迅速放气，60～90s内测量肱动脉内径（D1），再休息10～15min，待肱动脉内径恢复至基础状态后，舌下含服硝酸甘油0.5mg，5min后再测量肱动脉内径（D2）。整个过程固定超声探头，每次在同一部位测量血管内径。血管内径变化率=（D1或D2-D0）.D0×100%。 1.3 统计学处理  应用SAS软件进行统计处理，所有数据进行正态分布及方差齐性检验，非正态分布数据经对数转换后再分析。计量资料以ˉx±s表示，采用t检验。

　　 2 结果

    2.1 一般临床资料比较  两组间的比较见表1。糖尿病组经胰岛素强化治疗后，体重指数、腰臀比、收缩压、舒张压无明显变化。  表1 糖尿病组一般资料与对照组比较注:与对照组比较， * P<0.05， △ P<0.01 2.2 血生化指标比较  见表2、3。 表2 两组生化指标的比较注:与对照组比较， * P<0.05， △ P<0.01 表3 糖尿病组胰岛素强化治疗前后生化指标的变化注:与治疗前比较， * P<0.05， △ P<0.01

    2.3 血管内皮功能比较  见表4、5。 表4 两组血管内皮功能的比较注:与对照组比较， * P<0.01表5 糖尿病组胰岛素强化治疗对血管内皮功能的影响 注:与治疗前比较， * P<0.01

    3 讨论

    近年来研究结果显示，短期胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病患者血糖控制有显著效果，部分可达到持久控制，从而延缓糖尿病的进展。对初诊2型糖尿病短期胰岛素强化治疗可较快地清除高糖毒性对胰岛β细胞的毒害和抑制作用，增加胰岛素的敏感性，降低IR，并可抑制脂肪的分解，减轻脂毒性对β细胞的损伤，同时胰岛素强化治疗可使胰岛β细胞处于休整状态，减轻β细胞负担，并促进其修复［4］ 。短期胰岛素强化治疗后，初诊2型糖尿病患者的高血糖得到良好的控制，并使胰岛β细胞功能有显著改善，部分甚至恢复了胰岛素分泌第一时相 ［2，5］ 。本文结果也显示，经过2周的胰岛素泵强化治疗，两组的血糖、血脂、HOMA-IR显著降低。表明胰岛素强化治疗可改善初诊2型糖尿病患者的糖脂代谢紊乱，改善胰岛β细胞功能，减轻IR。

    血管病变是2型糖尿病最常见的并发症，也是导致患者死亡的重要原因。2型糖尿病大血管病变主要是指动脉粥样硬化，内皮功能障碍是动脉粥样硬化的早期重要标志。研究表明2型糖尿病患者存在内皮功能紊乱，因在糖尿病高糖状态下，体内的葡萄糖及果糖、葡萄糖-6-磷酸等与体内多种蛋白质，尤其是胶原蛋白和基质蛋白等半衰期较长的蛋白质在发生非酶促糖基化反应时，经瀑布级联反应生成糖基化终末产物（AGEs），后者可修饰蛋白质、脂质和核酸，使活性氧簇 产生增加，增强氧化应激，并可通过与其受体结合对单核细胞和巨噬细胞产生趋化作用，使白介素-1分泌增加，诱导细胞增殖，而单核细胞、平滑肌细胞可分泌血小板源性生长因子和胰岛素样生长因子，促进炎症的发生;AGEs还可增加血管内皮细胞的通透性，增加黏附分子的表达，增强细胞内氧化应激;另外AGEs通过非AGEs受体的介导而影响细胞基质，增加胶原交联，增加基质成分合成，捕获LDL于内皮下间隙，灭活一氧化氮（NO），AGEs在内皮细胞胶原蛋白和基底膜蛋白质上的沉积，消耗了源于血管内皮弥散的NO，使到达平滑肌细胞的NO减少，从而导致内皮功能障碍。糖尿病伴有的血脂代谢异常也可导致内皮功能障碍，其中小而密的LDL增多，其易被氧化修饰，更易被吞噬细胞吞噬，促进细胞因子级联反应，引起内皮细胞损伤。另外氧化的LDL也可在内皮下捕获NO，降低NO合成酶（NOS）mRNA的表达和NOS活性，从而导致内皮功能障碍［6-8］ 。

本研究结果显示，初诊2型糖尿病患者即已存在内皮功能紊乱，主要表现为内皮依赖性舒张功能障碍。因此，应及早干预治疗，防止动脉粥样硬化的发生、发展。国外研究发现，胰岛素治疗除具有降低血糖外，还可抑制脂肪分解减轻脂毒性，改善血管内皮功能［4，9］ 。本文对初诊2型糖尿病患者，行胰岛素强化治疗，结果显示，经胰岛素强化治疗后，随着血糖的良好控制，血管内皮依赖性舒张功能也较治疗前明显改善。提示胰岛素强化治疗不仅可以改善糖尿病的糖脂代谢紊乱，增加胰岛素敏感性，也可显著改善血管内皮功能，表明初诊2型糖尿病早期胰岛素强化治疗可有效预防血管并发症的发生及发展。

    参考文献

    1 朱旅云，刘坤申.血管内皮功能与皮脂含量、分布及胰岛素抵抗的关系.解放军医学杂志，2003，28（8）:739-741.

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    4 Pandit K，Mukhopadhyay P.Insulin therapy-role beyond glucose control.J Indian Med Assoc，2004，102（10）:572，574，576passim.

    5 李延兵，朱慧丽，姚斌，等.短期持续皮下胰岛素输注治疗对初诊2型糖尿病疗效的影响因素分析.中华医学杂志.2005，85（9）:602-605.

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    8 Woodman RJ，Chew GT，Watts GF.Mechanisms，significance and treat-ment of vascular dysfunction in type2diabetes mellitus:focus on lipid-regulating therapy.Drugs，2005，65（1）:31-74.

    9 Vehkavaara S，Yki Jarvinen H.3.5years of insulin therapy with insulin glargine improves in vivo endothelial function in type2diabetes.Arterio-scler Thromb Vasc Biol，2004，24（2）:325-330.

    作者单位:050082 石家庄 白求恩国际和平医院