自身免疫性甲状腺炎患者血清TSH、甲状腺自身抗体与甲状腺细胞病理学改变的相关性

　　作者：赵媛，施秉银，徐邦强，徐利 作者单位：1. 西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科，陕西西安 710061;2. 陕西省人民医院老年内科，陕西西安 710068

　　【摘要】 目的 分析自身免疫性甲状腺炎(AIT)患者血清促甲状腺激素(TSH)、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)以及甲状腺球蛋白抗体(TGAb)与甲状腺细针抽吸(FNAB)细胞病理学改变之间的关系。方法 选取经甲状腺细胞病理学诊断的82例AIT患者，采集空腹静脉血分别进行TSH、TPOAb、TGAb及T4等检测，分析血清学指标与细胞病理学改变的相关性。结果 ①82例患者中TPOAb、TGAb的阳性率分别为91.4%和74.4%，约有半数(47.6%)TSH值位于正常值范围内(0.3～5mu/L);②所有患者细胞病理学均存在淋巴细胞不同程度的浸润，49.3%可见生发中心，32.8%可见嗜酸性变细胞(Askanazy细胞)，26.9%可见浆细胞，22.4%可见胶质，9%可见多核巨细胞;③将淋巴细胞浸润程度分级，分别与TSH、TPOAb及TGAb进行相关性分析，发现仅淋巴细胞极重度浸润者其血清TSH、TPOAb水平较其他组显著升高(P<0.05)，其他细胞病理学改变与血清学指标之间未发现显著相关性。结论 TPOAb、TGAb是AIT诊断的重要指标。

　　【关键词】 自身免疫性甲状腺炎;细胞病理学;促甲状腺激素;甲状腺自身抗体

　　cytopathologic changes of thyroid in autoimmune thyroiditisZHAO Yuan1, SHI Bingyin1, XU Bangqiang2, XU Li1

　　(1. Department of Endocrinology, the First Affiliated Hospital, Medical School of

　　Xian Jiaotong University, Xian 710061; 2. Department of Geriatric Medicine,

　　Shaanxi Provincial Peoples Hospital, Xian 710068, China)ABSTRACT: Objective To analyze the relationship of serum levels of TSH, thyroid peroxidase antibody (TPOAb) and thyroglobulin antibody (TGAb) with cytopathologic changes of thyroid fine needle aspiration (FNAB) in autoimmune thyroiditis (AIT). Methods Totally 82 cases of cytologically confirmed AIT including 75 females and 7 males were collected. Levels of TSH, TPOAb and TGAb were tested. After execution of FNAB, features of the cytopathology were observed. Results ① The percentage of positive TPOAb and TGAb were 91.4% and 74.4%, respectively in all the AIT patients. 47.6% of the patients had TSH levels within normal range (0.3～5mu/L). ② All of the slides had different grades of lymphocytic infiltration. 49.3% had germinal center, 32.8% had Askanazy cells, 26.9% had plasma cells, 22.4% had colloid, and 9% had multinuclear giant cells. ③ Lymphocytic infiltration was divided into four degrees. The levels of TSH and TPOAb increased significantly in the extremely heavy lymphocytic infiltration grade than in the others (P<0.05). There was no relationship between serologic markers and other cytopathologic features. Conclusion TPOAb and TGAb are important markers for the diagnosis of AIT.

　　KEY WORDS: autoimmune thyroiditis; cytopathology; TSH; thyroid autoantibody

　　自身免疫性甲状腺炎(autoimmune thyroiditis, AIT)是最为常见的器官特异性自身免疫性疾病，人群患病率约为5%。目前，AIT的诊断主要基于血清甲状腺自身抗体,包括甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, TGAb)、甲状腺微粒体抗体(thyroid microsomal antibody, TMAb),甲状腺功能以及甲状腺细针抽吸术(thyroid fine needle aspiration, FNAB)等检查。甲状腺自身抗体，特别是TPOAb因为敏感性和特异性较高且检测方便，已成为判断AIT的最主要指标。但是，流行病学研究表明健康人群中血清TGAb和TPOAb的阳性率分别约为3%和10%～15%;部分经FNAB诊断的AIT患者中，血清TPOAb、TGAb及TSH始终无异常发现[1]。因此，血清TGAb、TPOAb及TSH水平对于AIT的诊断价值及其与AIT患者组织学改变之间的关系究竟如何，尚需深入研究。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 对2005年1月至6月间于西安交通大学医学院第一附属医院内分泌科门诊或住院、疑有甲状腺疾病的初诊患者行FNAB检查，详细采集其临床资料，同时抽取清晨空腹血分离血清，-20℃贮存待检。共收集病例215例，其中经FNAB确诊AIT 共82例，包括女性75例，男性8例，年龄8～70岁，以20～60岁为主(82.9%)。

　　1.2 试剂与检测方法 TSH采用免疫放射分析试剂盒(美国Diasorin公司)：正常参考值范围为0.3～5.0mu/L，批内差异<5%，批间差异<10%。TPOAb(上海奥瑞恩诊断试剂有限公司)、TGAb(天津市协和医药科技有限公司)均采用放射免疫分析试剂盒：TPOAb正常值<15%，批内差异<10%，批间差异<15%;TGAb正常值<30%，批内差异<10%，批间差异<15%。所有操作均按试剂说明书的步骤进行。

　　1.3 FNAB标本的制备 患者取平卧位，充分暴露甲状腺，确定穿刺部位和进针方向后局部750mL/L乙醇消毒，采用负压抽吸法，当有少量液态或半液态物质被吸出后，将针芯放置原位，迅速消除负压后拔出针头，将抽吸物打于载玻片上，均匀涂开。涂片风干后，立即固定于950mL/L乙醇中12h，HE染色后进行分析统计。

　　每张涂片随机选30个视野，×200倍放大，观察结果求其平均值。淋巴细胞浸润程度分为4度：轻度，≤10个淋巴细胞/HFP;中度，11～20个淋巴细胞/HFP;重度，21～30个淋巴细胞/HFP;极重度，≥31个淋巴细胞/HFP。滤泡上皮嗜酸性变采用半定量方法：轻度为个别滤泡细胞嗜酸性变，中度为中等量滤泡细胞嗜酸性变，重度为大部分滤泡细胞嗜酸性变。所有FNAB、细胞计数均由同一细胞病理学医师操作完成。

　　1.4 统计学分析 所有调查结果和实验室检测数据均输入SPSS 10.0数据库并进行统计分析处理。均数间比较采用方差分析检验，两变量间关系采用秩相关检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 AIT患者的一般情况及血清学检测结果 82例AIT以20～60岁为主，具有显著的性别差异，女∶男约为10.7∶1，病程1周～30年。主诉为颈前肿块或颈部增粗者62例(75.6%)，有甲亢症状(多食、多汗、心悸、消瘦、乏力)者9例(10.9%)，颜面浮肿者5例(6.1%)，健康查体发现3例(3.6%)，咽部不适2例(2.4%)，突眼1例(1.2%)。甲状腺触诊大多数呈弥漫性肿大(85.4%)，少数患者呈单结节肿大(8.5%)或多结节肿大(6.1%)。

　　TPOAb阳性率91.4%，TGAb阳性率74.4%。根据TSH值将甲功分为正常组(0.3～5.0mu/L)、甲低组(>5.0mu/L)和甲亢组(<0.3mu/L)。研究对象中47.6%甲功正常，其余36.6%和15.8%分别处于甲低或甲亢状态。

　　2.2 AIT患者的细胞病理学改变 所有AIT患者均存在不同程度的淋巴细胞浸润(图1)。另外，49.3%可见生发中心，32.8%可见嗜酸性变细胞(Askanazy细胞)，26.9%可见浆细胞，22.4%可见胶质，9%可见多核巨细胞。

　　2.3 AIT患者血清TPOAb、TGAb及TSH水平与甲状腺细胞学改变的相关性 分别将淋巴细胞浸润程度、滤泡上皮嗜酸性变程度与血清TSH、TPOAb及TGAb进行相关分析。结果表明，当淋巴细胞浸润程度从轻至极重度变化时，血清TSH均值分别为3.7、2.1、1.8、10.9mu/L，TPOAb分别为49.0%、46.1%、45.0%和56.5%，只有淋巴细胞极重度浸润者血清TSH、TPOAb水平较其他组显著升高(P<0.05)。结果还显示，TGAb水平与淋巴细胞浸润程度无关，滤泡细胞嗜酸性变程度与血清学指标之间亦未发现相关性。

　　3 讨 论

　　典型AIT的诊断并不困难。本病典型的临床表现是：中年女性、甲状腺呈弥漫性、无痛性轻度或中度肿大、质地韧、部分可有轻压痛、颈部局部压迫，部分患者初诊时即有甲状腺功能低下表现，实验室检查TPOAb、TGAb滴度或TSH水平明显升高。然而，文献报道有部分AIT的临床表现并不典型，甲状腺功能可表现为正常、低下或亢进[2]，与本研究结果相一致。因此，仅依靠临床表现及甲状腺功能检查可使部分AIT患者漏诊。

　　早在1912年，HASHIMOTO就已描述了淋巴细胞性甲状腺炎，然而直到1956年，TGAb才首次在AIT患者血清中得以发现，随后TMAb、TPOAb、TRAb、抗钠/碘同向转运体抗体、甲状腺胶质第二抗体、甲状腺细胞膜抗体及T4、T3抗体等相继得以发现，其中TGAb、TPOAb、TMAb等试剂盒已广泛应用于临床，成为判定AIT的重要指标[3]。本研究结果显示经甲状腺细胞病理学诊断的AIT患者TPOAb阳性率91.4%，TGAb阳性率74.4%，进一步验证了甲状腺自身抗体对于AIT诊断的重要性。然而，流行病学研究表明甲状腺自身抗体可以出现于一定比例的正常人群，尤其是老年人中[45]。TURBRIDGE等在英国北部Whickham地区人群中随机抽样，采用凝集法检测了2779例健康人血清TMAb和TGAb，结果发现男性甲状腺自身抗体阳性率2.7%，女性10.3%。BJORO等[6]在挪威中部地区6万余人的研究中，随机抽取40岁以上、无甲状腺疾病史者采用发光法检测血清TPOAb，结果有13.9%女性和2.8%男性TPOAb阳性。全美健康营养调查(NHANESⅢ)中应用放射免疫法检测人群中TPOAb和TGAb阳性率分别是11.3%和10.4%，且甲状腺自身抗体阳性率随年龄增长而增加[7]。同时研究还显示有部分经FNAB诊断的AIT患者中，血清TPOAb、TGAb始终无异常发现[1]。本研究中经FNAB确诊的AIT患者中也有8.6%TPOAb和25.6% TGAb阴性。因此，仅依据血清TGAb、TPOAb滴度会导致误诊和漏诊。

　　AIT主要的组织学改变是滤泡上皮细胞间淋巴细胞浸润、淋巴样滤泡的形成以及部分滤泡上皮细胞嗜酸性变等。20世纪70年代，YASHIDA通过一组尸检，首先揭示了甲状腺淋巴细胞浸润程度与甲状腺自身抗体滴度间的密切相关性。随后ARAIL[8]对180例生前无甲状腺疾病及胶原性疾病者尸检分析局灶性甲状腺炎与血清抗体之间的关系，将镜下淋巴细胞浸润程度分为5级，发现3级以上者TGAb和TPOAb水平明显增高。KUMAR[9]采取半定量的方法将AIT患者淋巴细胞浸润分为轻度和重度，分析其与血清TMAb，TGAb、TSH、T3、T4的相关性，结果表明重度淋巴细胞浸润者甲状腺功能低下的发生率明显增多。本研究亦显示AIT中淋巴细胞极重度浸润者的血清TSH、TPOAb水平显著升高。提示AIT患者淋巴细胞浸润与血清甲状腺抗体滴度和TSH水平有关，淋巴细胞浸润标志滤泡破坏，提示甲低发生。然而PANDIT[10]发表的研究结果表明，AIT患者淋巴细胞浸润与TMAb无相关性。另有研究证实甲状腺内抗体产生的重要细胞浆细胞与甲状腺自身抗体抗体滴度亦无相关性。

　　本研究未发现滤泡上皮嗜酸性变与血清学指标的相关性。关于嗜酸性变细胞的本质目前尚存争议。多数文献认为嗜酸性变细胞是一种变性细胞，不能产生甲状腺素，嗜酸性变细胞与甲低的发生具有相关性[10]。但是，亦有报道认为嗜酸性变细胞琥珀酸脱氢酶、细胞色素氧化酶、三磷酸腺苷酶及线粒体氧化酶等的组织化学研究均呈强阳性。因而，提出嗜酸性变细胞不是变性而是代谢活跃的细胞，并有报道存在细胞学表现全为嗜酸性变细胞者，临床却有甲亢表现。

　　本研究结果显示TPOAB、TGAb是AIT诊断的重要指标。由于FNAB结果判定受一定人为因素的影响，淋巴细胞浸润程度与甲状腺自身抗体及甲状腺功能的关系、嗜酸性变细胞的本质究竟如何尚需进一步研究。

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