Kallmann综合征2例报告

　　作者：彭年春， 时立新*， 张巧， 张淼 作者单位：贵阳医学院附院 内分泌代谢病科， 贵州 贵阳 550004

　　【关键词】 遗传性疾病，先天性; 性腺功能减退症; 嗅觉障碍; Kallmann 综合征

　　Kallmann综合征(Kallmann syndrome，KS)是一种少见的先天性疾病，以低促性腺激素性性腺功能减退伴嗅觉丧失或减退为特征，早期发现并及时给予激素替代治疗可使患者恢复性腺功能，部分患者可恢复生育力。我院于2007 年收治2例，其临床表现及治疗各有特点，现报告如下。

　　1 病例摘要

　　例1：患者男，20岁，因第二性征不发育6年入院。6年多前始与同龄人相比，无阴茎增长、增粗，无变声及阴毛、面部胡须生长。患者为足月平产，母亲孕期无特殊用药史，自幼嗅觉明显减退，身高、智力与同龄人相比无异常，父母非近亲结婚，家族中无类似疾病史。入院查体：身高162 cm，体重40 kg，BMI 15.2 kg/m2，指间距160 cm，上部量81 cm，下部量81 cm。全身皮肤黏膜无色素沉着或变浅，额角发际无退缩，嗅觉明显减退，唇周未见胡须，颈部未见喉结，甲状腺不大，无乳腺发育，心肺腹无特殊，外生殖器检查未见阴毛，阴茎长4 cm，双侧阴囊及腹股沟未扪及睾丸。

　　辅助检查：血电解质及肝、肾功能和血脂正常。染色体检查：46，XY [30]。甲状腺功能、皮质醇节律、泌乳素正常。基础性激素水平：黄体生成素(LH) 0.11 IU/L (正常值1.5～9.3)，卵泡刺激素(FSH)0.12 IU/L(正常值1.4～18.1 )，睾硐(T)1.21 nmol/L(正常值8.4～28.7)，雌二醇及孕酮正常。人绒毛膜促性腺激素(HCG)兴奋试验：兴奋前T 1.28 nmol/L，兴奋后T 2.05 nmol/L。促性腺激素释放激素(GnRH)兴奋试验：-15 min、0 min、30 min、60 min、120 min的LH分别为0.00 IU/L、0.00 IU/L、0.24 IU/L、0.45 IU/L、0.68 IU/L，FSH分别为0.00 IU/L、0.31 IU/L、0.95 IU/L、1.99 IU/L、3.73 IU/L。左手腕关节及肘关节片示骨龄14~15岁。鞍区MRI平扫未见明显异常，冠状面MRI示嗅球缺失(图1)。腹部CT：右侧肾区未见肾影，考虑先天性缺如，未见睾丸结构。睾丸及盆腔B超检查：腹腔及腹股沟、阴囊未探及睾丸结构，盆腔内未见女性生殖器官。

　　图1 例1患者头颅冠状位MRI示嗅球缺失(略)

　　Fig.1 Coronal section of brain MRI of case 1

　　showing absence of olfactory bulbs

　　例2：患者男，17岁，因发现双侧睾丸位置异常伴发育迟缓3年入院。3年前发现睾丸位于腹股沟区且不能回纳至双侧阴囊内，与同龄人相比，无阴茎增长、增粗，无变声及面部胡须生长，伴视力下降、嗅觉减退。患者为足月平产，身高、智力与同龄人相比无明显异常，7年前自觉嗅觉减退。患者父母非近亲结婚，家族中无类似疾病史。入院查体：身高162 cm，体重43 kg，BMI 16.4 kg/m2，指间距170 cm，上部量82 cm，下部量80 cm，全身皮肤黏膜无色素沉着或变浅，额角发际无退缩，嗅觉明显减退，唇周有少许胡须，颈部未见喉结，甲状腺不大，无乳腺发育，心肺腹无特殊，外生殖器检查未见阴毛，阴茎长5.5 cm，睾丸位于腹股沟区，活动度差，不能回纳至双侧阴囊内，左右睾丸容积2.5 ml。

　　入院后查血电解质、肝、肾功能、血脂，未见明显异常。染色体检查：46，XY，9qh+ [30]。甲状腺功能、皮质醇节律、泌乳素正常。基础性激素水平：LH 0.24 IU/L，FSH 1.19 IU/L，T 0.38 nmol/L，雌二醇及孕酮正常。HCG兴奋试验：兴奋前T 0.77 nmol/L，兴奋后T 5.34 nmol/L，GnRH兴奋试验：0 min、30 min、60 min、90 min、120 min的LH分别为0.13 IU/L、1.97 IU/L、2.55 IU/L、2.87 IU/L、3.07 IU/L，FSH分别为0.87 IU/L、2.84 IU/L、4.59 IU/L、5.72 IU/L、5.97 IU/L。左手腕关节片：骨龄13~14岁。头颅MRI：鞍区未见明显实质性病灶，冠状面MRI示嗅球缺失(图2)。睾丸及盆腔B超检查：发现双侧隐睾，盆腔内未见女性生殖器官。

　　图2 例2患者头颅冠状位MRI示嗅球缺失(略)

　　Fig.2 Coronal section of brain MRI of case 2

　　showing absence of olfactory bulbs

　　2 讨论

　　KS以低促性腺激素性性腺功能减退伴嗅觉丧失或减退为特征，性腺功能低下表现为第二性征及外生殖器发育不良，是继发于下丘脑GnRH 分泌不足或缺乏的结果，而嗅觉障碍则是由于嗅束、嗅球形成障碍所致。研究表明，GnRH 神经细胞和嗅神经细胞轴突存在一条共同的胚胎起源和迁移途径。正常情况下，在胚胎早期就有Kallmann 基因( KAL基因) 表达，并翻译出一种与细胞粘附有关的anosmin-1蛋白，后者在嗅神经轴突延长，嗅束和嗅球形成以及GnRH 神经细胞迁移过程中起重要作用。在KS时，由于胚胎早期Xp22. 3 区域的KAL 基因突变，不能译出anosmin-1蛋白，影响嗅束、嗅球的形成及GnRH神经细胞迁移，进而引起嗅觉障碍及性腺功能低下[1]。此外，本病的其他一些临床表现如单侧肾发育不全及联带运动也与KAL基因突变有关，身材矮小、智力低下等则与临近基因的缺陷有关，合并往往提示X连锁型KS[2]。本文例1睾丸缺如，例2隐睾，2例患者均为小阴茎，无额角发际退缩及胡须、喉结等男性第二性征表现，性激素检查提示低促性腺激素性性腺功能减退，伴嗅觉减退，头颅MRI提示嗅球缺失，无其他轴系激素异常，无颅内器质性或占位性病变，染色体核型正常，KS诊断明确。例1右肾缺如，提示可能为X连锁型KS。

　　KS性腺功能减退的发生与下丘脑GnRH分泌不足或缺乏有关，但KS患者作GnRH兴奋试验，由于垂体对外源性GnRH刺激反应差异较大，可波动于无反应与有不同程度反应之间，故不能仅根据GnRH兴奋试验的结果作为诊断依据。本文例1无反应，例2有反应，我们也认为不能仅根据GnRH兴奋试验的结果作为诊断依据。

　　男性KS患者对HCG刺激反应也有较大波动，部分患者由于性腺细胞反应迟缓造成兴奋试验结果为反应迟钝，但若经6～8周HCG持续刺激后，血清睾酮仍可达正常范围;但也有部分患者则为真正的HCG刺激无反应，说明患者存在下丘脑和睾丸Leydig细胞的双重缺陷。本文例2有反应，说明患者睾丸Leydig细胞有一定的储备功能;例1无反应，经8周HCG持续刺激后仍无反应，提示患者存在下丘脑和睾丸Leydig细胞的双重缺陷，为双缺陷型KS。患者睾丸缺如可能与此有关。

　　根据典型的临床表现及实验室特点来诊断本病并不困难，一旦确定促性腺激素缺乏性性腺功能低下伴嗅觉异常即可确诊。但因这些表现多在青春期后才易被注意，故多在青春期后做出诊断，本文2例也是如此。一些学者报道多数KS患者头颅MRI无嗅球或存在不同程度的大脑嗅沟非对称性发育不良，建议即使临床上还没有出现隐睾和小阴茎， MRI典型的形态学改变就能明确诊断KS，这对于那些由于年龄太小而不能进行嗅觉或下丘脑-垂体-性腺轴功能检查的可疑患者而言特别有用，有助于KS的早期诊断，也可用于青春期前，能够较早地筛查KS患者[3，4]。本文2例MRI均未发现嗅球，也提示头颅冠状位MRI有助于KS的早期诊断，但应注意的是，有25%的KS患者，头颅MRI可无KS典型的嗅球、嗅沟的异常表现，说明其敏感性有限且不能靠MRI完全否定KS[3]。另外，连锁分析及基因克隆已证实KS与X 染色体短臂(Xp22.3) 上的KAL-1 基因有关。利用分子生物学技术检测KAL 基因， 有利于本病的早期诊断， 如发现该病的Xp22.3 区域KAL基因突变，即可诊断为X连锁型KS[5]。

　　本病目前尚无根治措施，仅限于替代治疗，激素替代方法的选择取决于治疗的目的。恢复生育能力的方法有2种：(1)GnRH脉冲式皮下给药;(2)HCG结合绝经期促性腺激素(HMG)或FSH治疗。诱发第二性征或维持正常性功能的方法有2种：(1)单独应用HCG到第二性征发育较好后改用睾酮替代疗法;(2)睾酮替代疗法。有下丘脑与睾丸“双重缺陷”者，对HCG不反应，只能用睾酮替代治疗。本文2例中，例1因患者存在双缺陷，仅用安雄治疗，1月后第二性征开始发育;例2采用HCG1 500 U肌肉注谢，每周3次，随访10月睾丸位置下移至阴囊内，并出现第二性征的发育，疗效较好。

　　【参考文献】

　　[1] Seminara SB, Hayes FJ, Crowley WF Jr. Gonadotropin-Releasing Hormone Deficiency in the Human (Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism and Kallmann’s Syndrome): Pathophysiological and Genetic Considerations[J]. Endocrine Reviews, 1998(5): 521-539.

　　[2] Quinton R, Duke VM, de Zoysa PA, et al. The neuroradiology of Kallmann’s syndrome: a genotypic and phenotypic analysis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1996(8): 3010-3017.

　　[3] Birnbacher R, Wandl-Vergesslich K, Frisch H. Diagnosis of X-recessive Kallmann syndrome in early infancy. Evidence of hypoplastic rhinencephalon[J]. Eur J Pediatr, 1994(4): 245-247.

　　[4] Truwit CL, Barkovich AJ, Grumbach MM,et al. MR imaging of Kallmann syndrome, a genetic disorder of neuronal migration affecting the olfactory and genital systems[J]. ANJR Am J Neuroradiol, 1993(4): 827-838.

　　[5] Massin N, Pecheux C, Eloit C, et al. X chromosome-linked Kallmann syndrome: clinical heterogeneity in three siblings carrying an intragenic deletion of the KAL-1 gene[J].J Clin Endocrinol Metab, 2003(5): 2003-2008.