芳香化酶抑制剂在乳腺癌治疗中的应用

　　作者：方立英 常萍　山东大学齐鲁医院 药剂科(山东济南 250012)

　　【关键词】芳香化酶抑制剂?乳腺肿瘤

　　芳香化酶抑制剂通过抑制肾上腺、脂肪及乳腺癌等组织中的芳香化酶，阻止雄烯二酮及睾酮转化为雌激素，使血液中雌激素水平下降，抑制雌激素依赖性癌细胞生长。内分泌治疗是乳腺癌的一种重要治疗手段[1]。绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，因此芳香化酶抑制剂特别适用于绝经后雌激素受体(ER)和(或)孕激素受体(PR)阳性的乳腺癌患者，使复发、转移的危险性减少，5年、10年生存率明显提高。

　　1 非特异性芳香化酶抑制剂

　　代表药物如氨鲁米特(Aminoglutethimide,AG)为第1代芳香化酶抑制剂，对绝经后晚期乳腺癌有效率为30%，其中ER(+)有效率为50%~60%，而ER(-)的有效率小于10%[2]，但由于不良反应多，现临床较少使用。

　　2 特异性芳香化酶抑制剂

　　2.1 非类固醇类芳香化酶抑制剂

　　2.1.1阿那曲唑(Anastrozole)为选择性三唑类芳香化酶抑制剂，通过降低血雌二醇水平而起作用。能够抑制肾上腺分泌的雄激素芳香化转变为雌激素的过程，从而降低雌二醇水平，达到治疗乳腺癌的目的。但不影响肾上腺皮质激素及醛固酮的合成，具有高度选择性。

　　口服吸收迅速而完全，tmax为2h，1周达到血浆稳态浓度的90%~95%，t1/2(42.57±10.15)h，血浆蛋白结合率(PPB)为40%。食物轻度影响吸收速度，但不影响吸收程度。绝经后妇女服药后72h内大部分在体内代谢，只有10%以原形从尿中排出。1mg/d的剂量可降低芳香化酶活性的95%~97%,抑制雌二醇的水平达80%以上。

　　主要用于绝经后晚期乳腺癌，一般作为二线或三线治疗。常见的不良反应有乏力、恶心、呕吐、头痛、潮热、腹泻等,通常为轻度或中度，病人可耐受。偶见子宫出血、转肽酶、碱性磷酸酶升高。绝经前妇女、妊娠期或哺乳期妇女禁用，有严重肾损害的病人或有中至重度肝损害的病人禁用。雌激素药物可降低本品疗效，不宜同用。

　　阿那曲唑为第3代芳香化酶抑制剂，作用强。对绝经后晚期乳腺癌疗效好。曾接受过三苯氧胺治疗的晚期绝经后乳腺癌，有效率可达12.6%，肿瘤稳定超过24周者29.7%。与甲地孕酮比较，口服阿那曲唑1mg/d完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的2年生存率为85%;口服甲地孕酮(MA)40mg，每天4次，CR+PR的2年生存率为70%[3]。阿那曲唑能使病死率降低，不良反应也比甲地孕酮低。

　　2.1.2 来曲唑(Letrozole)为人工合成的苄三唑类衍生物，属第3代芳香化酶抑制剂。它通过抑制芳香化酶，有效抑制雄激素向雌激素转化，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。对全身各系统及靶器官没有潜在毒性，具有耐受性好、作用强等特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强，比氨鲁米特强150~250倍，对雌激素的抑制作用明显高于阿那曲唑。

　　药物动力学研究显示，口服来曲唑后，药物很快在胃肠道吸收，不受食物影响，F为99.9%，tmax为1h，并很快分布到组织间，PPB为60%。血清终末消除相半衰期t1/2约2d。口服来曲唑2.5mg/d，2~6周达到稳态血药浓度。经肝CYP2A6和CYP3A4代谢成无活性作用的羟基化合物，65%以上代谢物和约5%原药通过肾脏排泄。

　　主要用于绝经后晚期乳腺癌，多用于抗雌激素失败后的二线治疗。老年患者和肝肾功能受损的患者不必调整剂量。试验表明，每天口服来曲唑2.5mg，与药物可能相关的不良反应的发生率为33%，明显低于氨鲁米特(AG)组的46%。来曲唑的不良反应多为轻度或中度，以恶心(2%~9%)、头痛(0~7%)、骨痛(4%~10%)、潮热(0~9%)和体重增加(2%~8%)为主要表现，其他少见的还有便秘，腹泻、瘙痒、皮疹、关节痛、腹痛、疲倦、失眠、头晕、水肿、高血压、心律不齐、呼吸困难、阴道流血等。绝经前妇女禁用。该药与三苯氧胺或其他芳香化酶抑制剂联合应用，疗效并无提高。

　　来曲唑是一种具有高度选择性的非肾上腺皮质类固醇芳香化酶抑制剂，其安全性优于氨鲁米特。不危及糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，具有较高的治疗指数。可用于复发或转移性乳腺癌的二线治疗。此药无需合用氢化可的松。对ER(+)、PR(+)绝经后的晚期乳腺癌的有效率、从治疗到进展的时间、2年生存率均明显高于三苯氧胺。入选713例患者，比较来曲唑与阿那曲唑对三苯氧胺(TAM)治疗乳腺癌失败患者的疗效，其中356例接受来曲唑2.5mg/d，357例接受阿那曲唑1mg/d治疗。来曲唑组有效率为19%，阿那曲唑组有效率为12%，临床获益率分别为27%、23%[4]。据中国医学科学院肿瘤医院等对国产来曲唑进行研究，132例晚期乳腺癌患者，随机分为2组，治疗组口服来曲唑，对照组口服氨鲁米特，两组有效率分别为27.6%和 20.7%，在绝经5年和≥5年的患者中，治疗组有效率分别为17.1%、35.1%(P0.05)，对照组有效率分别为 14.2%、26.7%(P0.05)。

　　2.2 类固醇类芳香化酶抑制剂

　　.2.1 福美坦(Formestane)为雄烯二酮的衍生物，为第2代芳香化酶抑制剂，可特异性抑制芳香化酶活性，使绝经后妇女循环雌激素水平降低50%~70%。应用胎盘微粒体作为检测系统，证实本药对芳香化酶的相对抑制强度为氨鲁米特(AG)的60倍。与三苯氧胺、孕激素无交叉耐药性。t1/2约5~6d。

　　主要用于治疗绝经后晚期乳腺癌，对前列腺癌患者也有效。常见不良反应有颜面潮红、痒、痛及烧灼感，偶有下肢水肿、潮热、恶心、呕吐、肌紧张及喉痛等，此外，尚可出现头晕、脱发、皮疹、腹泻、阴道出血。长期大量使用可出现视力障碍，偶有白细胞和血小板减少。绝经前及哺乳期妇女不宜用，妊娠妇女禁用。血象和肝功能异常者应慎用。

　　绝大多数病人可以耐受，其中58.6%患者无不良反应，明显小于氨鲁米特(AG)和孕激素，适用于长期治疗，可改善病人的生活质量。对绝经后晚期乳腺癌的客观有效率为23%~39%，尚有14%~29%的病人病情稳定。对软组织转移的疗效比内脏转移好，既往使用其他激素治疗有效的病人，改用福美坦仍有效。另外，既往用AG治疗后复发的病人，改用福美坦治疗仍有部分病例有效。

　　2.2.2 依西美坦(Exemestane) 是一种口服有效的不可逆甾体类芳香化酶抑制剂，结构与天然雄烯二酮底物相似。对于绝经后晚期乳腺癌妇女，依西美坦能抑制体内芳香化酶等，不可逆阻断雄激素向雌激素的转化，使血液雌激素水平下降。在临床内分泌研究中，依西美坦对其他类固醇合成无影响。口服吸收迅速，餐后单次剂量25mg,1~2h即可达到峰值18ng/L，PPB为90%，t1/2约为24h，连续服用7d即可达到稳定状态。依西美坦可以被CYP3A4和醛酮还原酶降解，其代谢产物也有部分芳香化酶抑制活性，但较低，代谢物经消化道和泌尿系统排泄。

　　可用于三苯氧胺或其他抗雌激素治疗失败后的、绝经后晚期乳腺癌患者。对于老年人或中、重度肝脏或肾脏功能损害病人，无需调整剂量。在服用25mg依西美坦的所有患者中，因不良反应而退出试验的比率为2.8%，主要表现为面部潮红、恶心、发生率大于10%，还有口干、便秘、腹泻、头晕、失眠、皮疹、疲劳、发热、浮肿、体重增加等，罕见有血小板减少或白细胞降低。依西美坦不可与雌激素类药物联用，以免出现干扰作用。中、重度肝功能、肾功能不全者慎用，儿童、孕妇及哺乳期妇女禁用。

　　依西美坦为口服高效的不可逆甾体类芳香化酶抑制剂。对于三苯氧胺耐药的病人，依西美坦(25mg,qd)客观有效率为15.0%，而甲地孕酮40mg，每天4次口服，客观有效率为12.4%，临床获益的中位持续时间分别为60.1周和49.1周[5]。依西美坦优于甲地孕酮，能延长疾病进展时间，对甲地孕酮治疗后出现恶化的病人，依西美坦仍可达到11%~13%的客观有效率。依西美坦25mg/d对非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的病人的客观有效率为6.6%，两种药物间不存在交叉耐药现象。

　　阿那曲唑、来曲唑、依西美坦为近年来研制的新一代芳香化酶抑制剂，对绝经后晚期乳腺癌患者疗效好，不良反应少，临床应用方便。芳香化酶抑制剂作为一种内分泌治疗的手段，在乳腺癌治疗中发挥越来越重要的作用。

　　参 考 文 献

　　[1]王甜甜.乳腺癌内分泌治疗现状[J].中国现代普通外科进展，2004，7(5)：260.

　　[2]但义雪，张健.乳腺癌内分泌治疗的耐药及对策[J].国外医学肿瘤分册，2000，27(5)：304.

　　[3]Howell ,A,Buzdar A,Robertson J,et al.Static disease on anastrozole provides similar benefit as objective response in patients with advanced breast cancer[J].Breast Cancer Res Treat,1999,58(2):157162.

　　[4]Rose C,Vtoraya O,Pluzanska A,et al.Letrozole (Femara) vs anastrozole (Arimidex):secondline treatment in postmenopausal women with advanced breast cancer[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2002,21(1):34a(Abstract 131).

　　[5]Kaufmann M,Bajetta E,Dirix LY,et al.Exemestane is superior tomegestrol acetate following tamoxifen failure in advanced breast cancer:results of a phase Ⅲ randomized doubleblind trial[J].J Clin Oncol,2000.18(7):13991411.