放射性粒子植入术与间断性雄激素阻断治疗中、晚期前列腺癌的研究进展
发表时间：2010-01-21 浏览次数：567次
放射性粒子植入术与间断性雄激素阻断治疗中、晚期前列腺癌的研究进展作者：谢皇，罗志刚，刘霄鹏，刘怿敏 作者单位：南华大学第二附属医院泌尿外科，湖南 衡阳 421001 【关键词】 前列腺肿瘤 内照射治疗 内分泌治疗 综述文献 放射粒子植入治疗前列腺癌（PC）有近 90年的历史 ,早期手术采用耻骨后开放直视下插植 , 20世纪 90年代初发展直肠二维超声引导下经会阴穿刺放射粒子植入方法 ,随着计算机三维治疗计划系统及精确定位固定系统的出现 ,使放射粒子植入治疗前列腺癌得到迅猛的发展［1］。中、晚期 PC雄激素全阻断治疗为传统、标准的治疗方法 ,然而除极少数外 ,多数患者在经过 12～24个月的缓解期后会再次出现 PSA升高或新的病灶 ,一般情况下 ,如未继续治疗患者生存期很少超过 12个月［2］,因此，目前多主张采用联合方法治疗中、晚期 PC［3］。1 2种治疗方法原理概述 1.1 间歇性雄激素抑制(IAS) 临床上发现,阻断雄激素后,由于前列腺上皮细胞发生凋亡,出现肿瘤缩小,前列腺特异蛋白如PSA减少。阻断雄激素不能消灭全部PCa细胞,在一定随访期间,不可避免地出现肿瘤复发,说明存在一部分PCa细胞不依赖雄激素持续刺激而生长,即雄激素非依赖PCa细胞,阻断雄激素不再诱导凋亡过程［4］。雄激素非依赖PCa细胞出现的确切机制还不清楚,有2种假说［5］:①克隆选择假说(clonal selection hypothesis):由于肿瘤细胞基因不稳定,表型变化的结果使雄激素非依赖PCa细胞早已存在肿瘤中,这个理论能解释为什么在一些病例中,阻断雄激素最初只有中等反应。②适应假说(adaptation hypothesis):认为雄激素非依赖细胞来源于最初激素依赖性细胞系,阻断雄激素后,这些细胞经历一系列癌基因组结构和调节变化,尽管没有雄激素,还能继续生长。IAS的治疗原理:根据上述现象及假说,观察到雄激素阻断后,残存的肿瘤细胞基因表达变化能被雄激素替代调节,最后导致完全恢复凋亡潜能。因此,IAS的治疗目的是通过延迟雄激素非依赖PCa细胞的进展而延长生存期,并避免持续性雄激素阻断的副作用而改进生活质量［6］。 1.2 放射性粒子植入治疗( prostatebrachytherapy, PB) 治疗原理是当125Ⅰ植入病灶组织后,散发出持续低能量的X线和r射线,肿瘤的再增殖受到射线的持续照射而明显减少,同时连续低剂量率照射抑制了肿瘤细胞的有丝分裂。肿瘤细胞因辐射效应受到最大程度的毁灭性杀伤,从而达到治疗目的。具体方法是在超声引导下,将放射性粒子经会阴部穿刺直接种植到前列腺内,通过放射性核素持续释放放射线达到杀伤肿瘤细胞的目的。手术采用腰麻,患者取截石位,术中根据治疗计划种植粒子。术后在放射科摄盆腔X线片,观察粒子植入情况。前列腺癌粒子植入治疗可给予靶区很高的放疗剂量,而直肠膀胱受量很小;可给予持续低剂量放疗,比常规分次放疗更有效;低能的放射性核素有穿透到局部组织间的作用,疗效好,损伤小且易防护。2 间歇性雄激素抑制的优势 2.1 前列腺癌激素抵抗方面 Akakura［7］等以中、晚期前列腺癌为模型 ,对持续性雄激素阻断 (CAS)治疗和 IAS治疗进行比较,结果显示 IAS组产生激素抵抗的时间 (150 d )较 CAS组 (50 d )显著延长。在 LNCaP［8］前列腺癌模型 中也得到了类似的结果 (IAS组 77 d , CAS组 26 d )。这些动物实验表明 IAS可以延缓激素抵抗的发生。 2.2 患者生存期方面 Lane［9］等对75例患者进行了 10年的随访研究,结果显示,研究结束时患者的生存率为 86%,中位生存期为134个月 (从首次组织学明确诊断开始计算 )。局限性前列腺癌患者和转移性前列腺癌患者的生存期分别为 95个月和 87个月 ,出现激素抵抗的时间分别83个月和 50个月 (从第1个 IAS治疗开始算 ) ,5年精确生存率分别为 100%和 70%。初步表明IAS能够延缓激素抵抗的发生并延长患者的生存期。Youssef［10］等 以复发性前列腺癌和转移性前列腺癌患者为研究对象 ,结果显示,生化复发、局部复发及骨转移患者的 4年精确无进展生存率分别为80%、67%、45%。 2.3 患者生活质量方面 不良反应明显减少。Sato［11］等的报道显示,患者的乏力症状、性功能、治疗不良反应困扰、社会/家庭功能及躯体功能等方面在治疗间歇期均得到显著改善。Grossfeld［12］等的研究也得出相似的结论。3 放射性粒子植入治疗的优势与不足 3.1 应用方便 随着插植技术的不断进步 ,治疗过程不断完善,时间缩短 ,整个治疗可以在门诊3～4 h 完成 ,无须住院。可以通过局部麻醉完成手术 ,一般在 5～7 d后可以恢复工作［13］。 3.2 并发症低 永久性插植放疗患者发生尿失禁、放射性直肠炎的比例小于 2%。术前性功能正常的患者大部分仍可保持性能力。这些特点对患者选择治疗方法十分重要［14］。 3.3 应用广泛 永久性插植放疗创伤不大 ,适用于不能耐受根治性手术的患者,也适合于因肠道在照射野中不能耐受外照射放疗的患者。经培训该技术可在三级甲等医院普及。 3.4 疗效高 以 PSA 为指标的无瘤生存率 ,永久性插植放疗的治疗效果等同于外照射放疗和根治性手术的效果。但至今仍未见到大样本随机对照研究结果。 3.5 相对治疗费用高 目前早期前列腺癌治疗中常用方法是前列腺癌根治术和前列腺癌的外照射放疗。在早期前列腺癌永久性插植放疗方法应用较多的国家中 ,比较这 3 种方法的费用发现 ,永久性插植放疗比外照射放疗便宜 25 %;比根治性手术便宜 50 %。这仅仅是比较了直接用于患者治疗的费用 (不包括间接的与每日放疗及治疗后有关的费用) 。但目前我国的三维适形调强外照射放疗未广泛开展 ,普通外照射的费用不大但并发症较多。但在某些地区由于种子较贵,使前列腺癌永久性插植放疗方法较前列腺癌根治术费用高 。4 间歇性内分泌治疗及放射性粒子植入联合应用 中、晚期PC雄激素全阻断治疗为传统、标准的治疗方法 ,然而除极少数外 ,多数患者在经过 12～24个月的缓解期后会再次出现 PSA升高或新的病灶 ,一般情况下 ,如未继续治疗患者生存期很少超过 12个月［15］,因此，目前多主张采用联合方法治疗中、晚期 PC。Damico［16］总结了多个临床研究报告,认为对于中晚期 PC(T3、T4期 ) ,采用外放疗辅助 3年去雄激素治疗较单纯的外放疗有明显的生存优势 ,随着内放疗技术的发展，采用内放疗辅助内分泌治疗将更多地用于 PC的治疗［17］。放射粒子常采用同位素125 I及103Pd,其半衰期分别为 60及17 d,一般采用镍钛合金包壳 ,制成园柱状粒子 ,长约 415 mm,直径 18 mm。采用放射粒子植入治疗早期局限性前列腺癌 ,可达到根治的效果 ,随访 5及 10年 , PSA无进展生存率分别为97．1%及 87%,远期疗效与开放手术根治一致［18］。对于中、晚期PC主张放射粒子内放疗结合内分泌治疗或外放疗。Stone等报道 152例中期 PC,分为 两组 ,1组单纯粒子植入 ,另1组在粒子植入前3 个月及植入后 3个月采用去雄激素治疗，术后4年两组无病生存率分别为85%及58%，对于晚期PC放射粒子植入结合外放疗能更好地控制肿瘤 。放射粒子植入内放疗后常用生化控制指标来判断疗效，包括PSA , PSA无进展生存率及最低PSA,前者指连续3次检查 PSA无升高 ,最低PSA低于0.12 ng/mL 被认为生化控制成功，疗效满意［19］。前列腺放射粒子植入内放疗后常见的并发症包括术后持续几周到几个月的尿频、排尿困难、尿道、会阴不适 ,大多数症状为轻到中度，可以通过对症治疗有效缓解。严重的并发症包括尿道坏死、直肠溃疡、尿道直肠瘘、尿失禁等发生率很低［20］。一般在半年后，上述症状明显改善。因此，我们认为采用放射粒子结合雄激素全阻断治疗中、晚期PC安全、微创、疗效肯定，无严重并发症。【参考文献】 1 Georgi P, Hrebinko RI, Nelson JB1.The treatment of prostate cancer［J］.Cancer Practice,2001,9:295306. 2 OH UK, Kantoff PW. 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