脑钠肽在心血管疾病中的作用
发表时间：2010-02-24 浏览次数：541次
脑钠肽在心血管疾病中的作用作者：张素荣，吕风华，唐军，刘金铎 作者单位：新乡医学院第一附属医院心血管内科，河南 卫辉 453100 【摘要】 脑钠肽是重要的心血管神经内分泌激素，属于利钠肽家族，通过利尿，利钠，抑制肾素血管紧张素醛固酮系统，发挥抗心肌肥大、纤维化等作用，维持心血管系统的稳态。脑钠肽是心力衰竭的重要标志物，并为心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病的诊治及预后提供重要线索。 【关键词】 脑钠肽；神经内分泌激素；心力衰竭；心肌梗死 Effect of brain natriuretic peptide on cardiovascular disease ZHANG Surong,LV Fenghua,TANG Jun,et al Department of Cardiovascular,the First Affiliated Hospital of Xinxiang Medical College,Weihui 453100,China Abstract: Brain natriuretic peptide(BNP) which belongs to the family of natriuretic peptide is important neuroendocrine hormone.It displays the anticardic muscular hypertrophy,fibrosis and so on function througn diuresis,natriuretic and inhibiting the reninangiotoninaldosterone.It is important marker of heart failure,and provides significance cue for diagnosis and prognosis of cardiovascular disease such as heart failure,myocardial infarction and so on. Key words: brain natriuretic peptide;neuroendocrine hormone;heart failure;myocardial infarction 脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）是继心房钠肽（atrial natriuretic peptide,ANP）后发现的心脏血管神经激素，在心血管疾病诊治中的应用是近年来国际研究热点。血浆BNP浓度升高与心室容量的扩张和超负荷程度成正比［1］，其水平与纽约心脏协会心力衰竭分级呈正相关［2］，根据其高特异性、高敏感性，该指标被认为是心力衰竭的重要标记物［3］。血浆利钠肽构成一组结构相关具有调控液体内环境、血管张力和血管生长等功能的肽家族，主要在心脏损伤过程中合成和分泌。自25年前被发现由心脏分泌至今，心脏利钠肽被认为是一种有意义的心脏病学标志物［4］。临床研究发现BNP对心力衰竭的诊断、鉴别诊断、预后判断,对急性心肌梗死后心功能评价及其预后具有重要意义。BNP已成为国际公认的诊断心力衰竭血浆标志物。现就BNP在心血管疾病诊治方面的研究综述如下：1 BNP的生物学特性 BNP与A型利钠肽（atype natriuretic peptide，ANP）、C型利钠肽（ctype natriuretic peptide，CNP）同属利钠肽家族［5］，结构上都有1个17氨基酸二硫化物环。ANP主要由心房肌细胞分泌；BNP最初虽是从猪脑组织中分离出来并被称为脑钠肽，但其合成及分泌主要在心室肌细胞；CNP由血管内皮细胞分泌，有局部扩血管及抗增殖作用。利钠肽系统主要作用是调节心、肾功能，调节血容量和动脉压，抑制钠水潴留，减少血管收缩肽的产生，促进血管舒张和抑制交感神经过度反应［6］。 BNP基因存在于1号染色体短臂的末端［7］，它包括3个外显子和2个内显子。通过mRNA转录为由108个氨基酸组成的BNP前体（proBNP），与ANP共存于心室肌的分泌颗粒中。当心室肌受到牵张或室壁压力增大时，储存的proBNP即分泌释放,并很快分解为无活性的76个氨基酸组成的氨基末端proBNP（NTproBNP）和有内分泌活性的32个氨基酸组成的BNP。BNP的生物半衰期约为20 min，它的清除有2种途径［8］，一是由C型利钠肽受体介导，通过细胞内吞作用，最终由细胞内的溶酶体降解；一是通过非特异的中性内肽酶打开利钠肽的环状结构而降解。2 BNP的主要生理作用 BNP的作用包括利尿、利钠、扩血管及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性，抑制促肾上腺皮质激素的释放及交感神经的过度反应，参与调节血压、血容量及盐平衡。最近有研究显示:BNP还能抑制心肌纤维化、血管平滑肌细胞增生以及抗冠状动脉痉挛；增加肾小球滤过，抑制钠重吸收，促进排钠利尿；使血管平滑肌松弛，降低血压，减轻心脏前负荷，并可抗血管组织增生和纤维化；抑制某些激素（内皮素；血管加压素等）活性；抑制中枢和外周交感神经系统活性；抗心肌细胞脂肪分解、抑制心肌细胞成纤维细胞DNA合成和细胞增殖、抑制心肌细胞肥大；还可参与凝血系统和纤溶系统调节、减少内皮功能损伤［910］。3 NT proBNP与BNP 目前关于诊断和监测心力衰竭，NT proBNP与BNP哪一个更好有很多争论，二者之间主要区别有2个：一是半衰期不同,BNP半衰期为20 min，能迅速了解病情随着治疗的变化，如可以很快地通过BNP了解带有漂浮导管患者病情变化，而NT proBNP半衰期为2 h，半衰期较长易于检测，能更好了解患者情况；另一个是肾清除率对各自的影响不同。BNP的清除途径包括2种：由肾脏排泄和通过中性肽链内切酶分解。当患者肾功能衰竭加重时，BNP贮存就会比清除要高的多，而NT proBNP几乎全部经由肾脏排泄，这就导致肾功能衰竭患者甚至老年人（老年人肾功能常常更差）的NT proBNP受到干扰。研究证明，这2种分子在心力衰竭的评估和处理都是有效的［11］。4 BNP的主要临床用途 4.1 BNP在心力衰竭诊断中的意义 心力衰竭时，神经内分泌系统激活，同时心室容量负荷或压力负荷增加，心室肌受牵张心室壁张力增加，使血中BNP浓度增高，早期研究发现严重心力衰竭患者BNP水平明显高于轻度心力衰竭者［12］,BNP浓度比ANP和核素心血池、左室射血分数(left ventricle ejection fraction，LVEF)更能准确地诊断心力衰竭。以血浆BNP浓度76.4 pg·mL-1作为阈值，诊断心力衰竭的敏感性为93%，特异性为90%,仅根据BNP>100 pg·mL-1就可以正确诊断83.4%的心力衰竭患者;若结合临床气短、浮肿等症状或其他实验室检查结果，BNP正确诊断率可升至90%以上。该研究中，仅根据BNP<50 pg·mL-1，能够正确排除96%的非心力衰竭患者。迄今多项研究已显示，血浆BNP水平不仅可准确诊断心力衰竭，而且可以根据BNP水平判断症状，症状越严重，BNP浓度越高［1314］。血BNP水平诊断症状性心力衰竭时的分界值为>100 pg·mL-1［15］，若BNP<50 pg·mL-1基本可排除心力衰竭存在，可见BNP有很高的阴性预测值。国内研究结果，左心力衰竭组BNP显著高于正常组，以90 pg·mL-1作为诊断有无心力衰竭、LVEF≤40%和失代偿心力衰竭的阈值点时，其阳性预测值分别高达99%、98%和99%，阴性预测值分别为65%、94%和97%；以50 pg·mL-1作为诊断LVEF>40%和代偿心力衰竭的阈值点时，其阳性预测值分别为88%和85%，阴性预测值分别为73%和72%。建议临床以90 pg·mL-1作为诊断心力衰竭和重症心力衰竭的阈值点，以50 pg·mL-1作为诊断轻度心力衰竭的阈值点［16］，与国际报道不尽相同，值得进一步研究。 4.2 BNP在左室舒张功能减退诊断中的意义 心脏收缩功能正常或最低限度地减弱的心力衰竭由舒张功能不全引起，称为“舒张性心力衰竭”（diastolic heart failure,DHF）。因DHF缺乏特征性表现，其诊断没有权威性的诊断标准。目前，DHF的诊断主要基于症状和排除标准。高血压心脏疾病是DHF的主要潜在心血管疾病之一，左心室肥大似乎与DHF有关联［17］。左心室肥大可分为2类：代偿性肥大和失代偿性肥大，后者与心力衰竭关系更密切。目前，失代偿性肥大不能用临床设备检测到。血BNP水平的升高反映了心室结构和功能的改变。在比较BNP与多普勒探测心室舒张功能减退的有效性时发现，BNP检测能可靠地探测到在超声心动图表现出来的心室舒张功能减退的存在。心室收缩功能正常的患者，BNP升高和舒张期充盈异常，可能对心室舒张功能减退的诊断有所帮助。心室舒张功能正常者平均BNP浓度为（33±3）pg·mL-1；心室舒张功能减退者为（286±31）pg·mL-1,与超声心动图示舒张功能正常的DHF患者相比，仅仅舒张功能减退的患者BNP水平显著增高可达（435±45）pg·mL-1［18］。 4.3 BNP在治疗心力衰竭时的意义 BNP的利尿和扩血管作用本身可以治疗心力衰竭。故可用作治疗靶标，使心力衰竭治疗达到降低BNP水平的最佳疗效。一项前瞻性随机研究证实，非缺血性心力衰竭患者在接受4个月的螺内酯（安体舒通）治疗后，左心室容积和左心室质量明显改善,同时，血浆BNP水平也显著降低［19］。近年来发现美托洛尔、卡维地络治疗心力衰竭取得临床疗效时，也可减低BNP水平。 4.4 BNP判断心力衰竭预后的意义 BNP也能预测已使用神经激素阻滞剂治疗的心力衰竭患者的预后。Stanek等［20］将91例心力衰竭患者(LVEF<25%)，随机分为阿替洛尔(50～100 mg·d-1)组和安慰剂组，随访2 a,对年龄、病因、症状、LVEF、阿替洛尔或安慰剂分组，结果基础BNP水平、和LVEF与病死率独立相关，且BNP水平预测性最强。BNP组合其他神经内分泌和炎症因子对心力衰竭预后预测价值更好。Maeda［21］的研究显示，心力衰竭患者优化治疗3个月，尽管症状及LVEF得到改善，血浆BNP及IL6水平持续升高是心力衰竭患者死亡和并发症的独立危险因子，而且这2个因子比其他神经内分泌或细胞因子具有更高预测价值；对预测心力衰竭患者发生死亡或死亡加并发症的价值，BNP比IL6更好。对慢性心力衰竭心功能恶化的患者研究发现cTnT和 BNP均是心力衰竭患者死亡(P<0.05) 和心脏事件(P<0.01)的独立危险预测因子［22］。 4.5 BNP在心肌梗死中的应用 Arakawa等［23］对心肌梗死后BNP和肌酸激酶(creatine kinase,CK)峰浓度研究后发现，二者呈正相关，提示心肌梗死后BNP的浓度与梗死的面积有关。这些研究表明，心肌梗死后BNP浓度对预后有非常重要的意义。Tapanainen等［24］的研究，在521个急性心肌梗死（acute Myocardial Infarction,AMI）患者中平均年龄(61±10)岁，终点结果为总的死亡率和非心源性猝死。在出院前分析血浆总的ANP、NANP、BNP浓度。在随后进行的为期（43±13）个月的随访期中，总的死亡率是11.5%（60/521），心源性死亡为6.3%（33/521），其中3.1%（16/521）发生猝死。提示ANP、NANP、BNP浓度亦可作为心源性猝死的预测指标(P<0.05)。Jessica等［25］研究了438例6 h内发生ST段抬高心肌梗死患者，其结果在30 d内被检测。在BNP平均水平较高的患者中死亡率较高，BNP水平>80 pg·mL-1的患者，其死亡危险显著增高（P<0.000 1），死亡率增加7倍。心肌的肌钙蛋白在最高和最低的死亡率方面可以作为1个鉴别因素。急性心肌梗死后心功能状态的评价对其预后具有重要意义，许多文献报道心肌梗死后血浆BNP浓度已成为1个新的评价左心室结构和功能的生物指标。心肌梗死后BNP的分泌机制可能由于心肌梗死后位于梗死区与非梗死区交界部位的心肌细胞所受的室壁张力增大而使BNP分泌显著增加［26］。所以急性心肌梗死患者早期测定血浆BNP浓度具有重要意义。 4.6 鉴别诊断 在急诊室，BNP还可准确鉴别呼吸困难的病因。肺癌及肺栓塞虽可使BNP水平升高，但与急性左心力衰竭导致的BNP增高水平不同。即使同患慢性阻塞性肺病及慢性心力衰竭的患者，此次导致呼吸困难的原因不同，BNP水平也大不一样。因呼吸困难来急诊者的BNP<100 pg·mL-1时，可不考虑心力衰竭，但>500 pg·mL-1则高度提示心力衰竭［27］；介于二者间的患者，则可根据临床判断和其他辅助性检查来确诊。5 BNP检测作用及其前景 BNP检测能在很大的范围内对诊断心力衰竭有所帮助。用其筛查某些高危患者非常重要。研究发现，BNP检测特别有助于心力衰竭的鉴别诊断［28］。BNP检测对于心力衰竭患者是一个重要的诊断工具，BNP检测有助于急性心肌梗死患者评价，对其预后具有重要的判断意义。可以把它作为有急性冠脉综合症的患者的常规检查。总的来说，如果心力衰竭患者可以纵向追踪患者的BNP浓度变化，及时指导治疗可能会延缓心力衰竭的进展。心力衰竭患者一旦出现临床症状,病情就进行性加重,预后较差,因而无症状性心力衰竭 (相当于NYHA 分级Ⅰ级) 的早期诊断至关重要。有学者采用静息LVEF< 45%或运动高峰LVEF <55%作为诊断无症状性心力衰竭的标准,发现血浆BNP>75 pg·L-1时,诊断敏感性为91%,特异性为94%，可见BNP是诊断无症状性HF的较好指标［29］。6 小结 综上所述,BNP 是主要由心室肌细胞分泌的一种肽类激素,当心室扩张和心室压力增加时心室肌细胞BNP分泌增加。目前可采用方便、快速的方法检测血浆BNP和NTProBNP浓度。HF 患者BNP 水平升高,且与病情严重性及预后有关。测定血浆BNP或NTProBNP浓度有助于在急诊室或门诊对心力衰竭作出快速诊断与鉴别诊断,增加进一步检查的效/ 价比。在心力衰竭患者通过监测BNP或NTProBNP浓度,有助于选择正确的治疗药物与治疗剂量。静脉或皮下注射BNP或应用中性内肽酶或血管内肽酶抑制剂提高血浆BNP浓度,是心力衰竭治疗的一种新的、有前途的手段。但由于目前选择BNP或NTProBNP临界值较为困难,使BNP临床应用仍受到一定限制,BNP只能作为初步的筛查方法,仍不能替代超声心动图和其他影像学检查。提高血浆BNP浓度治疗心力衰竭 的效果,也需进一步的大规模临床试验的证实。 在BNP研究中，发现一些严重心力衰竭患者，症状明显，射血分数为10%，肺毛细血管楔入压30%～35%，心脏指数低于2，而BNP水平低，为25 pg·mL-1或50 pg·mL-1，曾让作者怀疑这一检测的可信度。今后，需要去发现是否严重心力衰竭患者存在一个点，到该点时心脏就停止合成BNP，其他的肽类存在这种情况。心室舒张产生BNP的基因有可能功能失常，需要在今后的研究中去证实。【参考文献】 ［1］Yap LB,Ashrafian H,Mukerjee D.The 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