进展期胃癌患者化学2内分泌治疗的临床评价

进展期胃癌患者化学2内分泌治疗的临床评价赵新汉1  , 秦天洁1  ,肖菊香1  , 周小娟1  ,刘陕西2(西安交通大学第一医院 :1 .  肿瘤内科 ;2 .  血液内科 ,陕西西安 　710061)摘要 :目的 　观察胃癌患者化学2内分泌治疗的效果 。方法 　检测了 95 例胃癌组织的雌激素受体 ( est rogen recep tor , ER ) 和孕酮受体 (p rogestero ne recep tor , PgR) ,然后对 64 例复发 、转移的胃癌患者随机分为二组行化学治疗和化学 - 内分泌治疗 。结果 　ER 阳性率 34 . 38 % , PgR 阳性率 16 . 30 % ,对 ER 阳性患者 , Tamo xifen2EA P 方案比单纯 EA P 方 案更为有效 ( P < 0 . 05) ,疗效与 ER 含量相关 ( P < 0 . 05) 。结论 　化学 - 内分泌治疗对 ER 阳性胃癌患者有更好的疗 效 。关键词 :化学治疗 ;化学 - 内分泌治疗 ;胃肿瘤The clinical evaluation on chemo2endocrine therapy for advanced gastric carcinomaZhao Xinhan , Qin Tianjie , Xiao J uxiang , Zho u Xiaojuan , Liu Shanxi(Depart ment of Medical Oncology , First Hospital of Xiπan Jiaotong University , Xiπan 710061 ,China)ABSTRACT: Obje ctive  　To  o bs e r ve  t h e  ef f ec ts  of   c h e m o2e n d oc ri ne  t h e r ap y  o n  gas t ric  c a r ci n o m a   ( G C ) .Metho d s 　Ca nce r o us t iss ues f r o m 95 p a t ie n ts wi t h p ri m a r y G C w e r e e xa mi ne d f o r t h e p r es e nce of es t r oge n r ecep t o r( E R)  a n d p r oges t e r o ne  r ecep t o r  ( Pg R ) .  Af t e r w a r ds ,  64  G C p a t ie n ts  wi t h  r ec u r r e n t  o r  me t as t a t ic c o n di t i o ns  w e r e r a n d o ml y di vi de d i n t o t w o g r o up s : c h e m ot h e r ap y g r o up  a n d c h e m o2e n d oc ri ne  t h e r ap y g r o up .  Re sult s 　A  t ot al  of34 . 38 %  E R p osi t i ve  a n d 16 . 30 %  Pg R p osi t i ve  r a t es  w e r e f o u n d .   F o r  E R p osi t i ve p a t ie n ts ,  t h e  us e  of  t a m o xif e n2EA P r e gi me ns w as  m o r e  ef f ec t i ve  t h a n  t h a t  of  EA P al o ne  ( P < 0 . 05) .   Th e  ef f ec t  of  t h e  t r e a t me n t  w as p osi t i vel y c o r r el a t e d wi t h t h e a m o u n t of  E R  ( P < 0 . 05) .  Co nclusio n 　E R p osi t i ve p a t ie n ts m a ke a be t t e r r esp o ns e t o c h e m o2e n d oc ri ne t h e r ap y .KEY WO RDS : c h e m ot h e r ap y ;  c h e m o2e n d oc ri ne t h e r ap y ;  gas t ric ne op l as m　　胃癌是最常见的恶性肿瘤之一 ,在我国发病率及死亡率居首位 ,在世界上居第二位 。近年在发达国家 及国内大城市统计逐年有下降趋势 ,但广大农村仍持 平或略有增长 。临床诊治状况仍处于早诊率低 、手术 切除率低 、5 年生存率低的局面 。失去手术机会的局 部进展期以及非根治手术 、术后复发的晚期患者在临 床上十分常见 ,以化学治疗为主的内科治疗成为非手 术综合治疗的主要措施 。80 年代以来 , 相继发现了 胃癌等肿瘤组织中存在雌激素受体 ( est ro gen recep2 to r , ER) 及孕酮受体 (p ro gestero ne recep to r , PgR) ,国 内 、外才正式开始进行胃癌内分泌治疗的研究 ,但均 为分散的 、小样本探索性基础研究 。迄今为止 ,仍缺 乏系统 、深入的临床资料 。寻找新的治疗方案 ,以提高有效率 、延长生存期已成为胃癌治疗的当务之急 。1991 年 9 月至 2002 年 12 月 , 我们利用免疫组织化学方法测定了 95 例胃癌患者的 ER 、PgR ,发现胃癌 ER 阳性率为 34 . 38 % 。在此基础上对手术后复发 、 转移的 64 例晚期胃癌患者 ( 均具有病理证实和临床 观察的客观指征) 进行化疗及化学 - 内分泌治疗 ,观 察近期疗效 。1 　对象和方法1 . 1 　对象 　男 43 例 ,女 21 例 ,年龄 25～72 岁 ,其中 以 50 ～60 岁最多 , 共 34 例 , 占 53 . 10 % , 平均年龄57 . 1 岁 ,一般状况 Kar nof sky 评分均在 70 分以上 。1 . 2 　病理分型 　管状腺癌 20 例 ,低分化 (黏液) 腺癌41 例 ,印戒细胞癌 3 例 。1 . 3 　受体状况 　ER 阳性 22 例 ,其中男 15 例 ,女 7例 。ER 阴性 42 例 ,男 28 例 ,女 14 例 。1 . 4 　治疗情况 　64 例晚期胃癌患者 ,治疗前均行血、 尿、粪常规 ,肝、肾功 ,B 超、心电图、胸片等检查。无化疗禁忌症 ,随机分为足叶乙甙 - 阿毒素 - 顺氯氨铂 (e2toposide2adriamycin2cisplatinum , EAP) 和 EAP2三苯氧胺 ( EAP2tamoxifen , EAP2TAM ) 两组分别给予治疗。所有 病例治疗前都有长短不一的术后化疗史 ,包括 52氟脲 嘧 啶 ( 52fluorouracil ,  52Fu ) 、丝 裂 霉 素 ( mitomycin , MMC) 、阿霉素(adriamycin , ADM) 等 ,距本次治疗间隔1 月以上 ,无与胃癌相关的内分泌治疗和放疗史 ,复发 转移时间以术后 2 年最多 ,共 38 例 ,占59. 4 %。EAP 方案组成 : 阿霉素 ( adriamycin , ADM)  20 mg•m - 2 静 冲 ,第 1 , 7 天 ; 顺氯氨铂 (cis2platinum , C2DDP) 40 mg• m - 2静冲 ,第 2 ,8 天 ;足叶乙甙 (etoposide ,Vp16) 70 mg• m - 2 ,静滴 ,第 4 ,5 ,6 天。每 4 周为 1 周期 ,连用 2～3 个周期为 1 疗程。三苯氧胺(tamoxifen , TAM ) 10 mg ,2 次•d - 1 ,口服给药 ,服药从化疗之日起 ,最短 2 月 ,最长8 月。64 例中共接受 EAP 方案化疗 174 周期次 ,接受 2周期者 18 例(28. 13 %) ,3 周期者 46 例(71. 87 %) ,个体最大累积量 C2DDP 300 mg ,Vp16900mg ,ADM 180 mg。1 . 5 　疗效评价标准 　EA P 方案化疗最少 2 周期 ,持 续服用 TAM ,最少 2 月方可作疗效判定 ,按 W HO 实 体瘤近期疗效评定标准分为完全缓解 ( CR) 、部分缓 解 ( PR) 、进展 ( PD) 、稳定 ( N C) 。1 . 6 　数据处理 　所有数据均经统计学处理 ,包括χ2检验 ,四格表确切概率法 , 显著性水准双侧 α = 0 .05 。2 　结 　　果2. 1 　64 例晚期胃癌治疗的近期疗效 　64 例晚期胃癌 患者根据 ER 状态的不同 ,随机分为 EAP2TAM 及单纯 EAP 两组 , 分别给予相应的治疗 , 在 ER 阳性组中 , EAP2TAM 治疗的有效率较其他组的有效率高 (75. 0 % vs .  50. 0 % vs .  50. 0 % vs .  57. 1 % ,   P < 0. 05) 。2 . 2 　22 例 ER ( + ) 患者 EA P2TAM 疗效与受体含量 之关系 　根据受体含量的多少分为三组 ,分别为受体 含量 ≤30 % 、31 %～40 %和 > 41 % 。发现 3 例 CR 病 例均在 ER 含量 > 40 %组 ,11 例 PR 均在 31 %～40 % 组 ,而无效的 8 例病人受体含量均 ≤30 % , 提示 ER ( + ) 患者 EA P -  TAM 方案的疗效随受体含量的增 加而提高 ( P < 0 . 05) 。2 . 3 　药物毒性反应 　本组药物毒性反应主要为 EA P 方案所致 ,表现为恶心 、呕吐 100 % ( 64/ 64) ,乏 力 68 . 8 % ( 44/ 64 ) , 白细胞下降 < 4 . 0 ×109 •L - 1100 %(64/ 64) ,其中 (3 . 0～3 . 9) ×109 •L - 1 占56 . 3 % (36/ 64) , (2 . 0～2 . 9) ×109 •L - 1 26 . 6 % (17/ 64) , (1. 0～1. 9) ×109•L - 1 17. 1 % (11/ 64) ,经升白处理均回升 至正常 ,血小板 < 60 ×109 •L - 1  15. 6 % (10/ 64) 。肝功 受损 ,AL T 、A S T 增高者 25 . 0 % (16/ 64) ,肾功及心电 图无明显改变 。未见明显的 TAM 毒副反应 。3 　讨 　　论胃癌是化学治疗的难题 ,这是因为胃癌对常用化 疗药有天然的抗药性 ,初治化疗失败常产生耐药性 。 提高药物剂量强度又未必能提高疗效 ,采用多药联合 虽能在一定程度上提高疗效 ,但不良反应大 。近半个 世纪以来 ,不断研究新药 ,设计众多新的治疗方案 ,提 高了疗效 ,改善了生活质量 ,减少了不良反应 ,但至今 仍然没有“金标准”规范方案可循 。目前 ,对性激素靶器官的恶性肿瘤如乳腺癌 、卵 巢癌 、前列腺癌等采用内分泌治疗均有显著的疗 效1 - 4     。例如受体阳性的乳腺癌内分泌治疗有效率 高达 60 %～80 %2 - 4     。80 年代以来相继发现了胃 癌 、肺癌 、白血病 、子宫内膜癌等肿瘤组织中也存在 ER 及 PgR5 - 8     。我们对 95 例胃癌行 ER 及 PgR 检 测 ,发现 ER 阳性率为 34 . 38 % ,在此基础上 ,对 64 例 晚期胃癌进行了化疗 、化学 - 内分泌治疗对比研究 ,其中 ER 阳性组 EA P -  TAM 有效率达 75 . 0 % , EA P组治疗有效率 50 . 0 % 。两组统计学检验有显著性意 义( P < 0 . 05) 。由此可见 ,对 ER 阳性的胃癌病人内 分泌治疗效果是较好的 ,而对受体阴性的胃癌内分泌 治疗似乎难以奏效 。这与国外对弥漫型胃癌行化学- 内分泌综合治疗 ,取得的比单纯化疗效果更好相一 致9 ,10     。此外我们还发现 3 例 CR 病例均在 ER 含 量 > 40 %组 ,11 例 PR 均在 31 %～40 %组 ,而无效的8 例病人受体含量均 ≤30 % 。由此可以推测胃癌与 乳腺癌一样 ,内分泌治疗效果随 ER 含量增加而提高( P < 0 . 05) , 说明 TAM 在治疗中可能发挥了作用 。 TAM 为一人工合成的抗雌激素药 ,1969 年首次用于 晚期乳腺癌治疗 。TAM 与 雌 二 醇 竞 争 性 地 结 合 ER ,使细胞增殖停止 , 瘤细胞滞留 G1 期 , 最后死亡 。 TAM 治疗绝经后乳腺癌 ,被认为能显著增加雌激素 结合球蛋白含量 ,使游离的雌激素下降 50 % ,促性腺 激素 、卵泡刺激素 、黄体生成素 、催乳素值下降约30 % ,增强了抗雌激素活力 。近年研究认为 ,三苯氧 胺也能通过非 ER 介导的机制起作用 ,如通过蛋白激 酶 C 通路或钙调蛋白拮抗剂机制使 15 % ER 阳性患 者对三苯氧胺有效 。至于胃癌病人中 TAM 是否也 有此作用 ,值得进一步研究 。综上所述 ,对 ER 阳性的胃癌 ,内分泌治疗是有 效的 ,但内分泌治疗的最终评价尚需积累更多的病 例 。本文涉及的病例均为晚期胃癌 ,疗效评价难以十 分精确 。但是 , 初步可以看出 , ER 阳性的胃癌与性 激素靶器官的恶性肿瘤一样 ,其生长和增殖对性激素 存在某种程度的依赖性11 ,12     。因此 ,对胃癌做性激 素受体测定及对受体阳性者做内分泌治疗 ,可为胃癌 的治疗开辟一条新的途径 。参考文献 :[ 1 ] L i L C , C h ui R , N a kaji ma  K ,  et al .  F r e que nt me t h yl a ti o n of es2 t r oge n r ec ep t o r i n p r os t a t e c a nc e r : c o r r el a ti o n wi t h t u m o r p r o2 gr essi o n J .  Ca nc e r  R es ,     2000 , 60 ( 3) : 702 - 706 .[ 2 C h e a rs k ul S , B h ot his uw a n  K ,  C h u ri nt r a  p u n M ,  et  al .  Es t r oge n r ec ep t o r2alp h a  m R N A i n p ri ma r y b r e as t  c a nc e r :  r el a ti o ns hip  t o es t r oge n a n d p r oges t e r o ne r ec ep t o r p r ot ei ns  a n d  ot h e r p r og n os2 tic f a c t o rs J .  Asi a n Pa c J All e r    gy I m m u n ol  , 2002 , 20 ( 1) : 13 -21 .[ 3 O t t o  A M ,  Sc h u be r t  S ,  N e t z ke r  R .   C h a n  ges  i n  t h e  e xp r essi o n a n d bi n di ng p r op e r ti es of  t h e es t r oge n r ec ep t o r i n M C F27 b r e as t c a nc e r c ells  d u ri ng gr ow t h i n hi bi ti o n b y t a m oxif e n a n d cisp l a ti n J .  Ca nc e r  C h e m ot h e r  P h a r ma c ol  ,    2001 , 48 ( 4) : 305 - 311 .[ 4 L a c r oi x M ,  Q ue r t o n  G ,  He n ne be r t  P ,    et  al .   Es t r oge n r ec ep t o r a nal ysis i n  p ri ma r y  b r e as t  t u m o rs  b y li ga n d2bi n di n g  ass a y ,  i m2 m u n oc yt oc h e mic al ass a y , a n d n o r t h e r n bl ot : a c o mp a ris o n J .B r e as t  Ca nc e r  R es  Tr e a t , 2001 , 67 ( 3) : 263 - 271 .[ 5 Cut ol o M ,  Ca r r u ba  G ,  Vill a  ggi o B ,  et al .  P h o r b ol di es t e r 122ο2t e t r a dec a n oylp h o r b ol  132a c e t a t e ( T PA ) up2r e gul a t es  t h e  e xp r es2 si o n of  es t r oge n r ec ep t o rs i n h u ma n  T H P21 l e u ke mi a c ells J . J Cell Bi oc h e m , 2001 , 83 ( 3) : 390 - 400 .[ 6 C o bellis L ,  R eis  F M ,  D ri ul L ,      et  al .   Es t r oge n  r ec ep t o r  alp h a m R N A va ri a nt l a c ki n g e x o n 5 is c oe xp r ess e d wi t h t h e wil d2t yp ei n e n d o me t ri al a de n oc a r ci n o ma  J .   Eu r J  O bs t e t  G    y nec ol  R e2p r o d Bi ol , 2002 , 102 ( 1) : 92 - 95 .[ 7 R o be r ts o n J A ,  Fa r nell  Y , L i n da hl L S ,    et al .  Es t r a di ol up2r e gu2 l a t es es t r oge n r ec ep t o r mess e nge r ri b o n ucl eic a ci d i n e n d o me t ri al c a r ci n o ma  ( Is hi ka w a  )  c ells  by  s t a bilizi n g  t h e  mess a ge  J .  JM ol  En d oc ri n ol , 2002 , 29 ( 1) : 125 - 135 .[ 8 M oll e r u p S , J o r ge ns e n  K , B e r ge  G ,  et  al .   Exp r essi o n of  es t r o2 ge n r ec ep t o rs alp h a a n d be t a i n  h u ma n l u n g tiss ue  a n d c ell li nes J .  L u n   g Ca nc e r , 2002 , 37 ( 2) : 153 - 159 .[ 9 M a ts u  ya ma  S ,  O h k u r a  Y ,  Eguc hi  H ,  et  al .   Es t r o ge n  r ec ep t o r be t a is e xp r ess e d i n h u ma n s t o ma c h a de n oc a r ci n o ma J . J  Ca n   2 c e r  R es  Cli n O nc ol  , 2002 , 128 ( 6) : 319 - 324 .[ 10 Ta ka n o N ,  Iiz u ka N ,  Ha z a ma S ,    et  al .   Exp r essi o n  of  es t r oge n r ec ep t o r2alp h a a n d 2be t a  m R N As i n  h u ma n  gas t ric  c a nc e r  J .Ca nc e r L e t t , 2002 , 176 ( 2) : 129 - 135 .[ 11 Gol ds t ei n NS , L o n  g A ,  Kua n S F ,  et  al .  C ol o n si g ne t  ri n g c ell a de n oc a r ci n o ma :    i m m u n o his t oc h e mic al    c h a r a c t e riz a ti o n    a n d c o mp a ris o n wi t h gas t ric a n d t yp ic al c ol o n a de n oc a r ci n o mas  J . Ap p l I m m u n o his t oc h e m M ol M o rp h ol , 2000 , 8 ( 3) : 183 - 188 .[ 12 M ess a  C ,  R uss o  F ,  Pricci  M ,    et  al .   Ep i de r mal  gr ow t h  f a c t o ra n d 17 be t a2es t r a di ol ef f ec ts o n p r olif e r a ti o n of  a h u ma n gas t ric c a nc e r c ell  li ne  ( A GS )   J .  Sc a n d J   Gas t r oe nt e r ol ,      2000 ,  35 ( 7) : 753 - 758 .