乳腺癌的治疗进展

乳腺癌的治疗进展作者：杜珍， 陆倍倍， 张沂    作者单位：海军总医院，北京 100037； 军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京 100850    【关键词】  乳腺癌；化疗；内分泌治疗；靶向治疗　　乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，占女性所有肿瘤的18%。乳腺癌5年生存率约50%～60%，近50%患者治疗后复发转移。晚期乳腺癌患者平均生存时间仅18～30个月。乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化疗药物治疗、内分泌治疗和新的分子靶向治疗。本文主要就乳腺癌化疗药物治疗、内分泌治疗和分子靶向治疗的新进展作一综述。1  化疗药物治疗　　乳腺癌化疗新药不断研制成功，疗效明显提高。化疗可以减少早期乳腺癌术后复发转移的风险，可以缓解复发转移乳腺癌的病情，延长生存期。乳腺癌化疗药物，从20世纪70年代以非蒽环类为主的环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)、氟脲嘧啶(5FU)，发展到80年代含蒽环类药物阿霉素(ADM)、表阿霉素(EPI)的细胞抗病毒因子（CAF）联合化疗，90年代紫杉醇、多西紫杉醇的问世成为乳腺癌化疗的一个重大突破。　　环磷酰胺-甲氨喋呤-氟脲嘧啶(CMF)是第一个被证实能使乳腺癌患者术后获益的治疗方案，被用作早期乳腺癌的标准化疗方案近30年。1976年Bonadonna［1］发表在新英格兰杂志上的研究报告是显示联合药物化疗有效性的里程碑式的文章，比较了单纯手术与术后进行12个疗程的CMF辅助化疗对淋巴结阳性患者的治疗效果显示出化疗的显著疗效。　　20世纪80年代以后蒽环类药物逐步被应用于乳腺癌的辅助治疗，并取得了较好的疗效［2］。2005年报道了最新分析结果［3］，这些临床试验的随访时间有10～15年之久，其中有关含蒽环类药物方案(含A方案60%，含E方案40%)与传统CMF疗效的对比研究共有14 000例患者，分析显示含蒽环类药物方案能更有效地预防复发、提高生存率，小于50岁的乳腺癌患者死亡率减少38%，50～69岁的乳腺癌患者死亡率减少20%，从而再次验证了含蒽环类药物方案优于CMF的结论。目前，含蒽环类药物方案已作为新的标准化疗方案应用于乳腺癌的辅助治疗中。　　紫杉类药物的问世是乳腺癌化疗中一重要突破。20世纪90年代中期，紫杉醇开始用于乳腺癌术后辅助化疗。对此，相继有几个大型的临床试验开展，最早报道也是规模最大的临床试验是CALGB(CALGB9344)［4］，入组了3 121例淋巴结阳性的乳腺癌妇女，在接受4周期AC方案辅助化疗后随机分为2组，一组加用4个周期紫杉醇，另一组不用，随访期为69个月，加用紫杉醇组的5年无病生存率(DFS)和OS更高，与不用紫杉醇组相比有统计学意义。另一大型的临床试验NSABPB28［5］也显示，在AC后加用紫杉醇方案较单用AC方案的辅助化疗在疾病复发相关危险性上有优势，但在OS上差异无统计学意义。在紫杉醇之后，多西紫杉醇成为治疗转移性乳腺癌的最为有效的药物之一，现在已将多西紫杉醇用于术后辅助化疗。Boer等［6］报道了关于BCIRG001试验的分析结果，该试验入组了1 491例淋巴结阳性的乳腺癌妇女，随机分成2组，分别接受6周期含多西紫杉醇的TAC方案(多西紫杉醇+ADM+CTX)或不含多西紫杉醇的FAC 方案作为辅助化疗，TAC组在DFS和OS上都高于FAC组，且差异有统计学意义。　　卡培他滨是肿瘤选择性靶向化疗药物的代表，其治疗原理是药物通过肿瘤组织内高浓度的胸苷磷酸化酶(TP)转化成细胞毒性成分5-FU，起到靶向性杀伤肿瘤细胞作用。在国际临床研究中，对于蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者，卡培他滨比紫杉醇有一定的优势。对于紫杉醇、蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者，卡培他滨单药有效率达15%～25%［7］。在证明了晚期患者单一药物治疗优势后，卡培他滨也从二、三线治疗走向一线，从单药走向联合。许多药物能上调TP酶的活性，所以卡培他滨就可以与之联合使用。卡培他滨/多西紫杉醇III期临床试验结果显示，卡培他滨联合组疗效优于单药组，卡培他滨联合多西紫杉醇的安全性良好［8］。2  内分泌治疗　　乳腺癌内分泌治疗在雌激素受体(ER)阳性的绝经后妇女疗效与化疗相当，而不良反应较轻、较少，有利于长期治疗，接受治疗患者的生活质量也较高。所以无论早期乳腺癌术后预防复发转移，还是晚期患者的解救治疗，内分泌治疗均占有十分重要的地位。乳腺癌内分泌治疗药物按其作用机制可分为以下四类：(1)抗雌激素类药物。以三苯氧胺(TAM)为代表的抗雌激素药物是目前最常用的治疗乳腺癌的内分泌药物。(2)芳香化酶抑制剂。如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦等。(3)促性腺激素释放激素类似物。常用的药物有戈舍瑞林(Goserelin)。(4)孕酮类药物。常用的药物有甲孕酮和甲地孕酮。　　TAM是临床上应用最广的抗雌激素药物，可用于复发转移性乳腺癌的解救治疗、术后预防复发转移的辅助治疗，以及处于高危状态的健康女性预防乳腺癌。目前关于TAM用于乳腺癌辅助治疗的基本共识有［9］：(1) 辅助内分泌治疗的决定因素为激素受体状况；(2) TAM合适的服药时间为5年，再延长用药时间是否能提高疗效的研究正在进行；(3) TAM的疗效与年龄关系不大；(4) 服用TAM 能显著降低对侧乳腺癌的发生，但明显增加子宫内膜癌的风险；(5) ER阳性患者化疗后加用TAM 比单用化疗及单用TAM效果好，化疗后序贯合用TAM的效果优于同时合用。　　20世纪90年代上市的第三代芳香化酶抑制剂，如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦，具有选择性更高、作用更强、不良反应轻的优点，对三苯氧胺在乳腺癌内分泌治疗各阶段的地位提出了挑战。ATAC试验［10］是迄今为止乳腺癌方面进行的最大试验，在全世界21个国家的381个中心进行，包括9 366例患者，比较单独使用阿那曲唑和TAM或两者联合使用的疗效。结果显示，单独使用阿那曲唑，较单独使用TAM或联合应用两药更有效，能显著提高无病生存率和降低复发转移危险。阿那曲唑治疗组患者的复发转移危险性较TAM组低17%，发生新的对侧原发性乳腺癌的危险性降低58%。阿那曲唑耐受性较好，与TAM相比，极少发生血栓栓塞和阴道出血事件，与甲地孕酮相比，其突出的优点是没有体重增加的副作用。最新的报道公布了ATAC试验中位随访47个月的结果，阿那曲唑组和TAM组无病生存率分别为86.19%和84.15%。发生对侧乳癌的病例数分别为20例和35例。M17［11］是一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。目的是为验证后续强化辅助治疗效果。5 187例绝经后早期乳腺癌术后患者，先口服TAM 5年，然后随机分为2组，一组患者改服来曲唑，另一组患者改服安慰剂。随访时间2.4年，结果显示，2组乳腺癌事件数(局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌)分别为92例与155例，5年无病生存率差别有统计学意义。这一结果表明，在给予标准TAM治疗5年后，再用来曲唑5年能进一步提高疗效。2004年FDA批准了后续强化辅助治疗。IES-031试验［12］是由意大利学者验证的。对448例绝经后早期乳腺癌术后患者，先口服TAM2～3年，然后随机分为2组， 一组患者继用TAM至5年，另一组患者改服阿那曲唑2～3年，结果提示序贯使用TAM和阿那曲唑疗效优于单用TAM。　　晚期转移性乳腺癌(MBC)的治疗较为困难，治疗的主要目的是缓解症状，延长高质量的生存期。由于内分泌药物使用方便、疗效确切且不良反应小，故特别适合于MBC 的治疗。北美［13］与欧洲［14］等国家的2组试验，比较了阿那曲唑和TAM作为一线药物治疗绝经后ER阳性MBC患者。综合分析表明， 阿那曲唑(305例)和TAM(306 例)组肿瘤进展时间(TTP)分别为1 017个月和614个月(P=0.022)。来曲唑国际乳腺癌研究组的随机Ⅲ期临床试验共有907例患者，其中接受来曲唑和TAM治疗者分别为453例和454例。结果表明来曲唑的疗效明显优于TAM。3  分子靶向治疗　　人类基因组计划的研究成果给分子肿瘤学带来了巨大的影响，人类可以在分子水平上研究乳腺癌等恶性肿瘤的发生发展，还可以在分子水平设计针对不同靶点的新型药物。目前研究较为成熟的基因水平的靶向治疗方法有：赫赛汀(herceptin)、血管表皮生成因子抑制剂等。　　Her-2基因表达的蛋白产物为人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2)，也称为neu、C-erbB-2、Her-2/neu。在人类乳腺癌细胞系中，Her-2 基因过表达的乳腺癌细胞，使DNA合成增加，肿瘤细胞生长加快，在裸鼠中转移能力增强。在临床资料分析中，对于腋淋巴结阴性的“低危”乳腺癌术后患者，Her-2过表达组的10年生存率明显低于Her-2正常组；而腋淋巴结阳性组，Her-2过表达则预后更差。在复发转移乳腺癌中，Her-2阴性的中位生存期为6～7年，而Her-2过表达者的中位生存期仅为3年。所以，Her-2过表达是乳腺癌预后差的指标之一［15］，也是分子水平抗肿瘤药物设计的主要靶点。赫赛汀(Herceptin)是针对肿瘤细胞Her-2基因靶点的第一个分子靶向药物，为乳腺癌临床治疗带来了新的突破。赫赛汀目前已在全球79个国家上市，临床试验及应用证实赫赛汀治疗乳腺癌安全有效。赫赛汀二线或三线单药治疗总有效率为19%［16］。目前越来越多的资料显示将赫赛汀用于一线治疗可以获得更高的有效率和更长的疾病缓解时间。总有效率可达35 %，中位生存期为24.4个月，且具有良好的耐受性。已经完成的多项Ⅱ期临床试验证明赫赛汀联合多西紫杉醇对Her-2阳性转移性乳腺癌患者有效。此外赫赛汀联合诺维本在治疗Her-2过度表达的转移性乳腺癌具有令人满意的临床耐受性和疗效［17］。第25届圣安东尼奥乳腺癌会议上，Nuijten等［18］报道了一项Ⅲ期临床试验，比较了紫杉醇+赫赛汀和紫杉醇+赫赛汀+卡铂一线治疗转移性乳腺癌的结果。总的有效率以紫杉醇+赫赛汀+卡铂组为高；中位生存期在紫杉醇+赫赛汀+卡铂组是11.2个月，显著长于紫杉醇+赫赛汀组6.9个月。目前Her-2阳性且同时ER阳性的患者接受赫赛汀联合来曲唑和阿那曲唑的全球多中心临床亦即将完成。总之赫赛汀与化疗联合，以及进一步与内分泌药物联合及新一代靶向治疗新药的联合可进一步提高转移性乳腺癌的治疗效果，为临床乳腺癌的治疗提供新手段。　　研究表明，血管表皮生长因子单克隆抗体(贝伐单抗)靶向治疗联合规律化疗可提高进展期乳腺癌的疗效。第28届圣安东尼奥乳腺癌会议上，印第安那大学癌症中心的Miller介绍了ECOG(E2100)Ⅲ期临床随机试验结果，722例复发或远处转移乳腺癌患者随机分为2组，紫杉醇化疗组与紫杉醇联合贝伐单抗(10 mg/kg)治疗组，结果联合治疗组的有效率明显高于紫杉醇单药化疗组，病灶无进展生存时间明显长于紫杉醇化疗组，早期的随访结果还显示联合治疗提高了患者的总生存率［19］。哈佛大学癌症中心的Burstein也介绍了一项晚期乳腺癌应用贝伐单抗治疗的Ⅱ期临床随机试验，42例Ⅳ期乳腺癌患者均接受CTX与MTX规律化疗，同时随机分组，接受或不接受贝伐单抗(10 mg/kg)14 d的靶向治疗。初步研究结果显示，化疗联合贝伐单抗靶向治疗的缓解率(29%)明显高于单纯化疗(10%)［19］。4  结语    化疗、内分泌治疗和分子靶向治疗是乳腺癌治疗中有效的全身治疗手段。上述3种治疗手段科学的有机结合、合理地序贯及联合应用将会为乳腺癌治疗带来更多的机会，给患者带来更多的治疗希望。【参考文献】　　［1］ Bonadonna G, Brusamolino E, Valagussa P, et al. 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