体外循环对内分泌系统的影响

体外循环对内分泌系统的影响作者：武婷 文其祥    作者单位：天津胸科医院灌注科，天津 300051    【关键词】  体外循环 内分泌系统    内分泌系统是由内分泌腺和分散存在于某些组织器官中的内分泌细胞组成的一个体内信息传递系统，它与神经系统紧密联系，相互配合，共同调节机体的各种功能活动，维持内环境的相对稳定。在体外循环（extracorporeal circulation，ECC）这种特殊非生理过程中，由于血液与人工材料异物表面接触、血流灌注模式改变、血液稀释、全身血液肝素化、低温、主动脉阻断等众多因素的影响，可引起自身内分泌系统发生一系列的变化。1  交感肾上腺髓质反应：儿茶酚胺类激素    交感神经系统与肾上腺髓质共同组成交感-肾上腺髓质系统，紧急情况下这一系统调动，儿茶酚胺的分泌量大大增加。儿茶酚胺作用于中枢神经系统，提高其兴奋性，使机体警觉，反应灵敏，产生呼吸加快，血压升高，心脏正性肌力，全身血液重新分配，糖与脂肪分解加强等等作用。    ECC过程中，内源性或外源性刺激存在所导致的交感－肾上腺髓质反应是首先发生的应激反应,引起血浆儿茶酚胺水平进行性升高。肾上腺素（E） 及去甲肾上腺素（NE） 是应激反应的灵敏指标,从ECC开始直至复温达到顶峰，儿茶酚胺升高的情况将一直持续到术后，术后第一日仍明显高于术前。这种情况取决于ECC应激反应、麻醉的选择、麻醉深度与血浆浓度、患者血容量、体温改变、缺血性酸中毒等等因素。ECC中，血液稀释导致循环中儿茶酚胺浓度降低，引起一过性低血压，通过刺激压力感受器，兴奋交感神经-肾上腺系统，又反射性刺激儿茶酚胺释放。中低温ECC中，血浆E浓度可比ECC前升高10倍，而NE可升高4倍，深低温停循环时交感类胺浓度更高［1］，E较NE升高明显。儿茶酚胺的释放增加导致周围血管阻力增加，影响了组织的灌注和组织功能的恢复，常见的是心内膜缺血与低心排。    除ECC时的应激反应引起的交感肾上腺髓质反应导致儿茶酚胺升高外，ECC时血小板破坏、5-羟色胺的释放增加亦可通过化学反射引起儿茶酚胺的释放增加。ECC中儿茶酚胺浓度增加,可引起周围血管收缩及器官内血流转移，是ECC后高血压的重要原因，循环中儿茶酚胺增加可使毛细血管前括约肌收缩，加重微循环灌注不良［2］。2  甲状腺素、甲状旁腺素    2.1  甲状腺素  甲状腺素有四碘甲腺原氨酸（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）两种，受下丘脑和垂体的调节，组成下丘脑-垂体-甲状腺轴。T4在外周组织可以转化为T3，T4与T3都有生理作用，以T3为主。甲状腺激素对心脏的瞬时作用包括改善心肌舒张功能、促进儿茶酚胺的强心作用, 扩张外周动脉血管而减轻后负荷, 其急性作用的细胞生物学基础是它能激活心肌肌浆网Ca2+ - ATP酶钙调素活性并调节其基因表达, 可使儿茶酚胺受体表达增多, 糖摄取和糖元分解作用增强。    ECC期间及术后甲状腺激素代谢的变化表现为血浆T3或T4低下,而促甲状腺激素（TSH）则基本正常,此种情况称为低T3综合征［3］。低T3综合征可对机体及疾病的预后产生严重影响，伴有并发症或死亡患者血浆T3、T4及TSH水平均显著降低，说明T3、T4水平与预后明显相关。因此,监测心脏围手术期及术后甲状腺激素的变化可作为判断预后的一个重要指标。ECC引起的低T3综合征的主要原因是：①麻醉、手术创伤及ECC时机体应激性增加、皮质醇增高、分解代谢亢进、乳酸盐产生增加导致T3 、T4 下降；②ECC后代谢紊乱, 如病态细胞综合征及低心排综合征可能与患者体内可利用性T3 、T4减少有关；③肝素化后影响血浆与细胞水平甲状腺素结合, 使T4进一步下降；④ECC中甲状腺缺血、缺氧妨碍了甲状腺素的合成和释放；⑤ECC中肝脏等外周组织因血液动力学改变及代谢功能改变使T4释放减少及5'- 脱碘酶活性抑制, T4 向T3转化减少。TSH不能相应增加, 是由于手术创伤, 严重应激状态下皮质醇、多巴胺、阿片肽等分泌增多, 从而抑制TSH分泌［4］。    术中正常的T3水平可通过非直接的正性肌力作用促进缺血后左心室功能的恢复，明显改善缺血再灌注损伤后左心室收缩及舒张功能，而ECC中T3的缺乏和TSH浓度的降低可使术后心肌收缩无力，心肌顿抑和低心排的可能性增加。T3的降低水平与疾病的严重程度密切相关，在心脏手术患者心脏复跳后静脉给予T3 ,以后再间隔使用,能明显增加每搏量和心输出量,降低外周和肺血管阻力，有利于改善心功能,使患者尽快恢复［5］。    2.2  甲状旁腺素  甲状旁腺素（PTH）是由甲状旁腺主细胞分泌的调节血钙水平的最重要激素，它有升高血钙和降低血磷含量的作用，其分泌主要受血浆钙浓度变化的调节。血液中正常浓度的钙离子对于心肌细胞维持正常的收缩功能及维持血管壁正常张力十分重要。    ECC期间发生了明显低钙血症及低镁血症,主要原因是由于ECC管道中加入了大量预充液, 其中大部分不含或含有较低浓度的钙、镁, 使得血中钙、镁浓度因稀释作用而降低［6］。钙离子在ECC结束后2 h 已明显回升, 至术后第1 天已基本恢复至正常，钙离子能迅速恢复, PTH 起了重要作用。同样在以晶、胶体预充ECC管道后, 血镁明显降低, 并持续至术后第一天，可能是ECC稀释性利尿作用, 使ECC过程中一部分镁随尿液而丧失，也可能由于血镁转移至骨骼中而使含量降低, 或者血中儿茶酚胺增多刺激细胞从血中摄取镁增多等。    钙－镁－甲状旁腺轴在ECC期间反应基本正常,但PTH 的分泌呈滞后现象。ECC开始后,PTH 随稀释作用而降低。随着钙的降低,PTH 并未同时表现升高的趋势直到ECC结束后2 h, PTH才增高并迅速发挥作用,使离子钙基本恢复至术前水平。另外, PTH 对低钙血症的反应与血镁浓度有一定关系，严重的低镁血症［7］可抑制PTH的释放及它对骨骼的作用。3  胰岛素与胰高血糖素    3.1  胰岛素  人类胰岛素是由胰岛B细胞分泌，是促进合成代谢、调节血糖稳定的主要激素。血糖浓度是调节胰岛素分泌的最重要因素。胰岛素在心脏方面的作用能促进心肌细胞摄取葡萄糖, 改变缺血心肌的代谢及能量生成方式, 使脂肪酸的氧化供能转变为糖代谢供能, 增加糖利用,还可防止心律失常和泵衰竭。    ECC这种非生理应激刺激会导致肾上腺素、肾上腺皮质激素、生长激素、胰高血糖素和儿茶酚胺等激素的分泌增多，从而通过间接途径升高血糖。另外低温、肝素的使用、电解质紊乱、血流灌注不足对微血管及胰腺血供的影响、麻醉药品的选择与术前含糖预充液的应用等等都会导致机体血糖水平的升高，而且这种升高是与应激刺激持续时间成正比的，ECC时间越长，血糖水平则越高。而本身术前糖尿病患者的血糖水平则会更高。这种情况会在术后逐渐恢复，血糖水平逐渐下降。在ECC过程中所必须应用的肝素也会对胰岛B细胞有直接抑制作用,使血中胰岛素的水平很快下降。    3.1.1  非糖尿病患者  ECC过程中温度、血流方式和是否使用含糖预充液直接影响胰岛素的分泌，血液稀释、低温、血液与异物表面接触等引发血液中儿茶酚胺类物质的增高，导致α肾上腺素能机制抑制胰岛素的释放，导致血糖水平升高。其中因为低温、低血钾的发生和ECC中内脏血流减少、局部血流再分布导致胰腺血流减少这两方面的缘故会加重胰岛素分泌减少［8］，另外还有炎性介质影响胰岛功能，ECC由于血液与大面积的异物表面接触,可激活血小板、白细胞,释放大量炎性介质引起血管收缩、血管内皮受损和通透性增加,造成组织水肿和细胞受损,破坏胰岛B细胞的分泌功能。    3.1.2  糖尿病患者  对于术前即为糖尿病患者的血糖水平则会更高,糖尿病对术后的影响主要作用在7个方面［9］：ICU时间延长、胸部吻合口不稳定或感染、二次开胸、呼吸功能不足、术后精神错乱、中风、肾衰、二次插管等。    与非糖尿病患者相比，糖尿病患者需要较大量的胰岛素把血糖控制到正常水平。ECC期间，糖尿病患者胰岛素缺乏，糖利用减少，脂肪和蛋白质分解加强。低温ECC期间，如果ECC开始前血糖水平正常，则糖尿病和非糖尿病患者胰岛素需要量很小。随着复温的开始两者胰岛素的需要量大大增加，而非胰岛素依赖性糖尿病患者则需要量更高。    3.1.3  胰岛素抵抗（IR）  IR是指胰岛素在促进组织细胞摄取和利用葡萄糖时，需要超常量的胰岛素才能引起正常量反应的一种状态［10］。ECC期间, IR可使机体代谢发生一系列改变，最显著的表现为高血糖和血浆FFA浓度升高。持续性高血糖使机体血浆渗透压增高，严重时引起高渗性非酮症昏迷和乳酸中毒。ECC出现IR，机体供能转向以脂肪氧化供能为主，血中甘油三酯减少，游离脂肪酸增加，IR脂肪供能不完全会产生大量酮体，引起酮血、酮尿，外周PH值下降，严重时引起代谢性酸中毒。IR时除产生以上反应外，组织蛋白分解亦加强，血中氨基酸浓度升高。    ECC中导致IR的主要影响因素有：①温度变化：低温ECC可抑制胰岛素的分泌及对外源性葡萄糖或胰高血糖素刺激的反应性分泌, 同时低温也抑制了肝细胞对糖类产物的处理能力；②灌注方式与灌注压：非搏动性灌注组血浆儿茶酚胺浓度是搏动组的两倍,高浓度的儿茶酚胺可降低外周组织对胰岛素的敏感性；③预充液与血液稀释：病人术后4h 内有明显的内分泌及代谢改变与预充液中含有葡萄糖或乳酸有直接的关系；④麻醉药物及方法；⑤缺血再灌注损伤；⑥某些细胞因子对胰岛素调节的影响： ECC激发的全身炎性反应综合征(SIRS) 使补体C3 激活,形成复合物刺激单核细胞,后者释放白细胞介素及肿瘤坏死因子(TNF) 等细胞因子。其中TNF-α等对IR 的形成起重要作用［11］。    3.2  胰高血糖素  胰高血糖素是由胰岛A细胞分泌，与胰岛素的作用相反，是一种促进分解代谢的激素，胰高血糖素具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高，同时促进脂肪分解。血糖浓度是影响胰高血糖素分泌的重要因素。    应激反应可引起胰高血糖素分泌增多，应激反应的程度及机体所处的状态不同，胰高血糖素的反应也不相同。ECC胰高血糖素增高的状态会一直持续到术后，应激时胰高血糖素升高的程度可能与疾病的严重程度相关。它可使血压中度升高，但外周阻力无改变或减少，由于胰高血糖素增强窦房结和房室结的自律性，可导致明显心动过速。4  调解水盐平衡的激素    4.1  肾素-血管紧张素-醛固酮（RAA）  肾素主要是由肾小球近球小体中的颗粒细胞分泌，当有效血容量减少、血压下降、钠丢失、交感神经兴奋与儿茶酚胺类激素刺激时其分泌增多，催化血浆中的血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅱ、Ⅲ，刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮。醛固酮是调节机体水盐代谢的重要激素，起到保钠、保水和排钾作用。    ECC前麻醉诱导过程引起较强的应激反应以及麻醉后的低血压激活RAA系统,使肾素、血管紧张素、醛固酮分泌增多。    RAA系统的过度兴奋会加重心血管负荷,加剧组织缺氧［12］。而在RAA系统中又以血管紧张素Ⅱ水平异常增高更为重要，这与ECC的非生理性灌注有关,主要有以下原因:①在应激状态下肾素水平增高。②ECC中低血压刺激近球细胞分泌肾素增多。③ECC中低温、低灌注、缺血、缺氧对内皮细胞损伤,致使血管紧张素转换酶释放增加,血管紧张素合成增加。④可诱导内皮素mRNA和肽的合成。另外心脏本身也可合成肾素和血管紧张素。心肌缺血时心脏局部RA系统被激活,导致冠状动脉收缩, 增加心肌缺血。升高的血管紧张素与血浆内皮素产生协同作用, 加剧缩血管效应, 加重心肌缺血, 增加心脏负荷。    在心脏手术期间，由于手术不可避免的造成心肌受损及缺血，刺激心脏局部的RAA系统分泌，可增加心肌中的氧自由基含量，加重心肌缺血再灌注损伤。    在ECC和心脏手术期间，由于心房插管、牵拉以及心脏膨胀等原因，刺激心房产生心钠素（ANP），ANP有强烈的利尿、利钠和抑制RAA系统的作用，内皮素增多可协同RAA系统并刺激ANP的释放，儿茶酚胺增多也使RAA系统活性增强，还有其它激素也影响RAA系统。RAA系统的变化也可在一定程度上反映患者的预后，病情顺利者, 其RAA系统恢复到术前水平快，反之，恢复得慢。    4.2  抗利尿激素（ADH）  抗利尿激素又称血管加压素（VP），是调节水盐代谢和周围血管阻力的重要决定因素。当血浆晶体渗透压升高、循环血量减少、动脉血压降低时抗利尿激素释放增加，通过提高肾小球远曲小管和集合管上皮细胞对水的通透性从而增加水的重吸收，使尿液浓缩，尿量减少。    在心脏外科手术中引起ADH释放的刺激因素包括低血压、疼痛、外科刺激、血浆渗透压降低和缺氧等。ADH则可引起低心排、心肌收缩力降低和冠状动脉、肾血管收缩，以致引起心肌缺血和肾功能衰竭。而ECC中ADH的剧增大大超过其他手术并且这种升高持续到术后。ECC开始一过性的血容量降低和左心引流使左房减压容量减少这两种因素可能是导致ADH升高的原因，而后者更为重要。ECC一开始血液稀释伴随儿茶酚胺浓度的降低也是导致ADH分泌的因素。另外渗透压的增加和疼痛会增加ADH的释放，心脏病人麻醉过浅可能也是ADH增加的原因。最重要的影响ADH水平的原因在ECC中儿茶酚胺分泌量的增加，ADH及儿茶酚胺互相加强其血管收缩作用，导致重度血管收缩。    4.3  糖皮质激素  糖皮质激素主要由肾上腺皮质束状带细胞分泌，主要分泌皮质醇，其次为皮质酮。促肾上腺皮质激素(ACTH) 是垂体所分泌的一种激素, 与皮质醇的分泌存在负反馈调节机制。皮质醇对水盐代谢的影响在于其较弱的贮钠排钾作用，另外还有利于水的排出。    皮质醇可直接作用于心肌组织，增加心排出量，可使血容量维持正常，加强儿茶酚胺的缩血管作用，并增加肾素－血管紧张素Ⅱ的生成，因而有维持正常的心血管功能和血压的作用。皮质醇过多可降低心肌收缩力，使心肌发生退行性变，并引起高血压；皮质醇过少可使心排出量和血压降低。    在ECC这种强烈的应激刺激作用下，在灌注中皮质醇很快升高到最高峰，停机后无明显下降,然后在24 h内缓慢的回到正常水平。其原因可能为: 全麻、低温、失血、心脏手术、插管等操作及ECC过程中的组织器官的低灌注, 使机体处于应激状态之中, 促使机体的垂体-肾上腺皮质系统兴奋, 使皮质醇和ACTH的分泌都增多。    在ECC中和ECC后会有肾上腺皮质功能受抑制的表现，当出现强烈应激和严重代谢紊乱时，可能会出现潜在的类固醇缺乏，ECC期间使用类固醇激素可以改善组织灌注并降低周围血管阻力，维持细胞膜的完整性。但术前预防性应用外源性类固醇激素无必要, 而且其强大的免疫抑制作用还会使术后并发感染机会增加。但如合并有大量输注异体血、出现休克及灌注肺时则需及时使用。5  细胞因子    细胞因子（CK）是由机体多种细胞分泌的小分子蛋白，根据结构和功能，细胞因子可被分为白细胞介素（IL）、干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）、集落刺激因子、趋化性细胞因子和生长因子六类，属免疫系统范畴。    在ECC下的心脏手术过程中,由于血液被引流至人工心肺机进行循环,改变了血液循环的生理环境,加上血液稀释和非生理性灌注,以及手术创伤、器官缺血及再灌注损伤、低温等因素的共同作用,引起机体的应激反应,从而诱发一系列细胞因子的释放,导致促炎/抗炎性细胞因子的失衡和全身炎性反应综合征(SIRS),最终可能导致器官功能障碍,影响疾病的转归。其中心肌组织是TNF-α、IL-6、IL-8的主要来源［13］，前两者主要来源于再灌注后的心肌,后者则出现于心肌严重受损时。这些促炎细胞因子的增加可能是最终导致心肌细胞损害和心脏功能失调的重要原因［14-15］。IL-8与ECC手术后心、肺功能损伤有密切关系,是ECC心脏术后炎性反应中非常重要的炎性介质［16］。ECC中,血液与人工管道的接触等因素促其产生,皮质类固醇激素地塞米松和甲基强的松龙可以减少其产生。    细胞因子增加本身对机体的影响是有限的,但如果不阻断其进一步发展,它们引起的炎症级联反应以及其他因素的综合作用,仍会导致SIRS的发生,最终引发机体功能失调,甚至器官功能障碍。【参考文献】  ［1］ Sabharwal R,Coote JH,Johns EJ,et al.Effect of hypothermia on baroreflex control of 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