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《分泌代谢病学》

复方醋酸环丙孕酮对多囊卵巢综合征患者临床疗效观察

发表时间:2010-01-07  浏览次数:572次

复方醋酸环丙孕酮对多囊卵巢综合征患者临床疗效观察作者:薄晓莉,丁岩, 赵金萍, 阿布都热扎克·哈力克    作者单位:新疆医科大学第一附属医院妇科,新疆乌鲁木齐830054    【摘要】  目的:观察复方醋酸环丙孕酮(复方CPA)治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的临床疗效和安全性。方法:对35例多囊卵巢综合征患者应用复方CPA治疗3个周期,观察用药前后临床特征、血清性激素水平、卵巢超声相的变化以及副反应和停药后的情况。结果:34例PCOS患者恢复月经,并且有2例妊娠。多毛和痤疮评分明显下降(P<0.01)。血清各性激素水平均有明显下降,雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)、促卵泡素(FSH)、LH/FSH、睾酮(T)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、游离睾酮指数(FAI)下降显著(P均<0.01),性激素结合球蛋白(SHBG)明显增加(P<0.01)。双侧卵巢体积及双侧卵泡数目明显减少(P均<0.01),双侧卵泡直径也减小(P<0.05)。副反应总发生率为71.4%。结论:复方醋酸环丙孕酮可很好改善多囊卵巢综合征患者的高雄激素症状及内分泌状况,对恢复排卵和青春期患者也有很好疗效。    【关键词】  多囊卵巢综合征; 复方醋酸环丙孕酮; 高雄激素血症; 内分泌  多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)是青春期和育龄妇女最为常见的内分泌紊乱疾病,发病率为5%~10%,约占妇科内分泌临床20%~60%[1]。以闭经、不排卵、肥胖以及多毛、痤疮等高雄激素症状为主要特征,并常伴有高胰岛素血症、胰岛素抵抗等代谢异常,增加心血管疾病、子宫内膜癌等远期并发症风险,已严重影响妇女的健康和生活质量。由于病因及发病机制仍未阐明,目前对该病尚无根治方法。复方醋酸环丙孕酮(商品名:达英35,德国先灵公司)在国外作为抗雄激素药物已广泛应用,近年来在国内也不断用于PCOS治疗,但在新疆地区尚未广泛应用。本研究前瞻性观察复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征后患者的临床、内分泌变化,旨在探讨其对多囊卵巢综合征的临床疗效和安全性,为临床治疗提供方案和依据。1资料和方法  1.1临床资料选择2005年12月~2006年12月在新疆医科大学第一附属医院妇科诊断为PCOS的患者35例,年龄16~38岁,其中月经稀发26例,继发闭经5例,原发闭经1例,无排卵月经3例。多毛28例(FG评分≥7分),痤疮28例,不孕12例,不孕年限1~5年,肥胖7例。所有受试者选择在月经来潮的3~5 d(闭经患者时间不限)、禁食12 h后,于早晨空腹采集肘静脉血5 ml,离心后-20℃保存。所有患者3个月内未接受激素类药物治疗,无服用该药物禁忌证,同意接受本治疗。  1.2诊断标准PCOS采用2003年鹿特丹会议新的诊断标准[2]:(1)稀发排卵或无排卵;(2)临床和(或)生化的高雄激素症;(3)多囊卵巢(B超表现一侧或双侧卵巢有直径为2~9 mm的卵泡≥10~12个,和/或卵巢体积增大≥10 ml)。符合其中二项者可诊断为PCOS,并排除其他原因引起的持续无排卵、高雄激素症等,包括皮质醇增多症、先天性肾上腺皮质增生、卵巢分泌雄激素的肿瘤、高催乳素血症、甲状腺功能异常、下丘脑性闭经等(通过相应的检查,如肾上腺超声、颅脑CT或MRI、血清激素测定、甲状腺TSH、FT3、FT4等予以鉴别)。肥胖采用国际上测量肥胖的方法[1]:女性体质指数(BMI)≥26 kg/m2为肥胖。  1.3方法  1.3.1临床特征观察对患者的一般资料和状况作详细记录,包括身高、体重、月经情况,包括月经稀发、闭经、不孕等。采用FerrimanGallwey(FG)评分标准[1]对患者多毛情况作出评分。根据Rosenfeild提出的痤疮评分标准[1]记录痤疮情况。治疗后重复记录上述情况。  1.3.2血清内分泌指标测定对采集的血标本测定雌二醇(E2)、黄体生成素(LH)、促卵泡素(FSH)、睾酮(T)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、性激素结合球蛋白(SHBG),均采用放射免疫法测定,试剂盒购自北京北方生物技术研究所和法国CIS公司,批间及批内误差均符合要求。并计算游离睾酮指数(FAI)=T(nmol/L)×100/SHBG(nmol/L)。  1.3.3卵巢形态观察采用HDI3000型号超声机检查卵巢情况。在早卵泡期(月经的3~5 d),稀发月经或闭经者时间不限,B超(已婚或未婚有性生活史者采用阴道B超检查)观察双侧卵巢大小、卵巢内卵泡数目和直径,计算卵巢体积(=0.5×长×宽×厚度)。治疗3个周期后,在撤药出血的3~5 d重复测定上述指标。均由专人负责。  1.3.4服药方法患者从自然月经或撤退性出血第5天开始每晚口服复方醋酸环丙孕酮1片,每片含醋酸环丙孕酮2 mg,炔雌醇35 μg。连服21 d,停药7 d后重复用药,共3个周期。同时记录服药期间的不良反应。  1.4统计学处理采用SPSS13.0软件进行统计学分析。结果以±s来表示,治疗前后比较采用配对t检验,检验水准α=0.05。2结果  2.1治疗前后月经情况、高雄激素症状的变化35例服药共105个周期,34例治疗期间停药后均有撤退性出血,停药后2~6 d出现,出血可持续3~9 d。治疗后FG评分由(10.03±3.97)分降为(7.80±4.02)分,差异有统计学意义(t=19.12,P<0.01)。痤疮评分由(1.63±1.11)分降为(0.40±0.55)分,差异有统计学意义(t=8.28,P<0.01)。  2.2治疗前后内分泌激素的变化服药3个周期后,E2较治疗前降低(t=4.217,P<0.01),LH明显降低(t=7.042,P<0.01),FSH也有降低(t=3.056, P<0.01),同时LH/FSH明显降低(t=4.344,P<0.01),T、DHEAS、FAI均较治疗前有显著降低(t分别为5.051、6.382、7.527,P均<0.01),SHBG由(55.51±28.79)nmol/L增加为(102.95±50.67)nmol/L (t=-5.673,P<0.01),见表1。  2.3治疗前后卵巢形态的变化治疗3个周期后,左、右侧卵巢体积均有明显缩小(t分别为6.672、5.276,P均<0.01)。左、右侧卵泡数目也明显减少(t分别为7.462、7.093,P均<0.01)。左、右侧卵泡直径也减小(t分别为2.443、2.446,P均<0.05),见表2。  表1治疗前后内分泌激素比较(略)  表2治疗前后卵巢形态比较(略)  2.4停药后观察停药后随访观察3个月,28例有自然月经,6例月经不规律,基础体温单相,1例原发闭经月经未恢复,2例妊娠。有多毛、痤疮患者未出现症状加重现象。  2.5安全性服药期间无严重副反应发生,副反应总发生率为71.4%(25/35)。其中体重增加23例(65.71%),明显增加(>5 kg)2例(5.71%),乳房胀痛7例(20%),阴道点滴出血2例(5.71%),头痛2例(5.71%),水肿1例(2.86 %),眼睛干涩1例(2.86%)。复查肝肾功无明显影响。停药后3个月上述反应均消失。3讨论  3.1复方醋酸环丙孕酮对PCOS患者临床症状的改善多囊卵巢综合征是妇科内分泌临床最常见的疾病之一,以雄激素过多和持续无排卵为主要特征。多毛、痤疮及高雄激素血症也是PCOS患者的重要临床特征。本研究结果显示,35例PCOS患者治疗3个周期后,除1例子宫发育不良未恢复月经外,其余34例均恢复月经,并且28例在停药后3个月内仍然月经规律。多毛、痤疮评分有显著下降,多毛缓解以面部明显。表明复方醋酸环丙孕酮对PCOS患者月经异常、高雄激素症状有明显改善作用。这与近年来国内外报道一致[3~5]。陶玉等[6]认为用药2~3个周期多毛、痤疮开始改善,6个周期效果更为明显。Falsetti L等[7]认为痤疮和多毛可能有多途径的外周机制。疗效与治疗时间的长短和多毛的程度有关。  3.2复方醋酸环丙孕酮对PCOS 内分泌的影响PCOS的主要病理生理变化是体内雄激素水平增高,机制尚未阐明。本研究结果显示,治疗后E2、LH、LH/FSH均明显下降,改善了PCOS患者高雌激素、高LH的内分泌环境;T、DHEAS也有明显降低,表明复方醋酸环丙孕酮不仅对睾酮有降低作用,对来自肾上腺的雄激素也有作用。同时SHBG明显升高,使得游离睾酮下降,FAI降低,减少雄激素的活性成分和作用,与Armstrong等[3]研究结果一致。随着LH/FSH下降,卵巢的形态在治疗后也发生改变,卵巢体积缩小,卵泡数目和直径也减小。Falsetli等[7]研究发现,复方CPA可升高血胰岛素样生长因子结合蛋白1(IGFBP1)的含量,从而推测卵泡中的IGFBP1也升高,因此可降低IGF1对LH的依赖性合成雄激素的协同作用,减少卵巢雄激素的分泌,从而改善卵巢的微环境。有研究表明,复方CPA均能降低肥胖和非肥胖PCOS患者雄激素水平[8,9]。复方醋酸环丙孕酮所含CPA 是从172α羟孕酮衍生而来的合成孕酮,能够通过竞争性结合睾酮和双氢睾酮(DHT)的受体和降低5α还原酶活性等途径发挥抑制雄激素对所有相应靶器官的作用[7]。可能抑制肾上腺皮质的分泌活性,减少肾上腺来源的雄激素如DHEAS的分泌[10]。  3.3复方醋酸环丙孕酮对PCOS不孕和青春期患者的作用本研究12例不孕的PCOS患者中,有2例分别在停药后1~2个月未服用克罗米酚的情况下自然妊娠,说明复方CPA对恢复自然排卵功能有很好的改善作用。对于应用克罗米酚(clomiphene, CC)治疗出现抵抗的PCOS患者,可提高促排卵的敏感性[6]。接受体外受精(IVF)的患者中,达英35有和促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)同样的妊娠结局[11]。在本研究中有6例是青春期PCOS患者,同样取得良好的治疗效果。复方CPA可显著改善青春期PCOS患者的内分泌状态,降低雄烯二酮(A2)、T、游离睾酮(FT)、17羟孕酮(17OHP)水平,从而明显改善其临床症状[12]。综上所述,复方醋酸环丙孕酮对改善PCOS月经稀发、闭经和痤疮、多毛等高雄激素症状,调整内分泌激素水平,恢复排卵功能和青春期患者有明显疗效。副反应较轻,服用方法简单,易于为患者接受。但近年来该药物对PCOS患者代谢的影响争论不一,仍需要积累资料进行深入研究。治疗过程中应注意对肝功、糖脂代谢影响的监测和用药方案的个性化,如复方醋酸环丙孕酮与其他药物联合应用[13]。提倡减轻体重,改变生活方式等,提高对糖尿病、心血管疾病、子宫内膜癌等远期并发症的防治。【参考文献】 [1]曹泽毅. 中华妇产科学[M]. 第2版. 北京:人民卫生出版社, 2004.24492457. 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