甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症致白细胞减少症30例临床分析
发表时间：2009-06-25 浏览次数：743次
作者：郭蓉 薛腊梅 作者单位：宁夏医学院附属医院内分泌科，银川 750004
【摘要】 为探讨甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症引起白细胞减少的原因及治疗对策，回顾分析我院2000年2月～2006年5月使用甲巯咪唑治疗甲状腺功能亢进症致白细胞减少症30例住院病例的临床资料。结果，76%(23/30)的病例白细胞减少发生在治疗后的1个月左右；全部病例白细胞减少均发生在甲巯咪唑60～75mg/d治疗阶段；升白细胞药及重组人粒细胞集落刺激因子治疗有效率为96%(29/30)。认为药物中毒及遗传易感性可能是甲巯咪唑致白细胞减少的主要原因,一旦发生，即停药，并给予相应处理。
【关键词】 甲巯咪唑 白细胞减少症 甲状腺功能亢进症
甲巯咪唑为治疗甲状腺机能亢进症(简称甲亢)的主要药物，白/粒细胞减少是治疗中患者常出现的副作用之一。本文对2000年1个月～2006年5月我院收治的30例甲亢使用甲巯咪唑后出现白细胞减少症病例分析报告如下。
1 临床资料
1.1 一般资料
本组30例均为我科住院患者，其中男6例，女24例，年龄21～60岁，平均40.4岁，病程1个月～17年。所有病例均有不同程度高代谢症状、心悸、手抖、甲状腺肿大，部分有突眼、畏光、流泪等症状。甲状腺功能测定，TT3、TT4、FT3、FT4升高，TSH降低，均符合全国统一甲状腺功能亢进症诊断标准［1］。经甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)和甲状腺微粒体抗体(TM-Ab)测定，全部病例均除外桥本甲状腺炎。所有病例在服用甲巯咪唑前均进行白细胞计数及分类检查，指标均正常。
1.2 甲巯咪唑用药情况
30例中26例口服甲巯咪唑10mg，3次/日；1例口服甲巯咪唑25mg，3次/日；3例口服甲巯咪唑15mg，3次/日。
1.3 临床伴随表现
患者在白细胞减少时伴乏力者占100%(30/30)，发热者占20%(6/30)，咽痛、咳嗽者占20%(6/30)，腹泻者占3.3%(1/30)，皮肤瘙痒伴皮疹者占3.3%(1/30)。
1.4 实验室检查
外周血白细胞0.6～4.0×109/L，平均2.4×109/L,中性粒细胞绝对值0.0～1.9×109/L，平均0.99×109/L。本组中粒细胞缺乏者共5例，其中 3例行骨髓检查，2例粒系受抑制,1例粒、红两系受抑制。
1.5 治疗及结果
1.5.1 治疗：所有病例均停用甲巯咪唑，常规口服维生素B410mg，3次/日；口服利血升或利可君20mg，3次/日；6例口服泼尼松10mg，3次/日。对于粒细胞缺乏者，使用重组人粒细胞集落刺激因子(300～400μg/d，皮下注射，1次/日，连续3～7d)，本组共8例，以刺激骨髓增生，如果同时合并严重感染可加用丙种球蛋白0.4g/(kg·d)，静滴，本组共3例。
1.5.2 结果：30例患者白细胞减少发生在用药后第1～9周，其中76%(23/30)发生在第3～6周，即在治疗初的1个月左右；全部病例(30/30)均发生于甲巯咪唑30～75mg/d治疗阶段，且初次使用甲巯咪唑者占60%(18/30)。30例中仅1例粒细胞缺乏者因病情恶化而放弃治疗出院；20例在治疗1周左右白细胞恢复正常(白细胞计数≥4.0×109/L，中性粒细胞计数≥2.0×109/L)；6例在2周恢复正常；1例3周恢复正常；2例4周恢复正常。总有效率为96%(29/30)。
2 讨论
2.1 甲巯咪唑致白细胞减少的机制
目前尚不清楚，现有以下几种解释：(1)过敏反应所致。常表现为突然发生，或有其它药物过敏史，第二次用药更易发生。本组资料中有1例患者服甲巯咪唑4周出现皮肤瘙痒伴皮疹，此病例支持该观点。(2)药物中毒。甲巯咪唑对骨髓的细胞毒作用，选择性抑制骨髓粒细胞生长，影响其核酸代谢，有时甚至可同时抑制红细胞、血小板生成，导致再生障碍性贫血。其病情严重程度与剂量有关。本组病例白细胞减少均发生在使用甲巯咪唑30～75mg/d阶段，且用药前血常规检查均正常，其中3例骨髓检查提示粒系受抑。(3)药物致免疫损伤。药物作为半抗原与患者白细胞本身蛋白质或附着的蛋白质结合而成全抗原，刺激机体产生引起粒细胞凝集的抗体IgG、IgM，或形成免疫复合物，使骨髓造血细胞破坏或成熟受阻，也可直接破坏成熟粒细胞［2］。(4)可能与遗传易感基因有关。国外研究［3］发现服用甲巯咪唑后发生粒细胞缺乏的甲亢患者，HLA-DRB1*08032基因阳性率明显高于服药后白细胞计数正常的甲亢患者及正常对照。近来研究表明，Graves病白细胞减少患者与HLA-DRB1*08及HLA-DRB1*15基因频率显著增加、HLA-DRB1*07基因频率降低有关，提示服用抗甲状腺药物后是否发生白细胞减少或粒细胞缺乏还与遗传易感性有关［4］。临床上，并非所有服甲巯咪唑治疗甲亢者均出现白细胞减少，此点间接支持该观点。
2.2 认识硫脲类抗甲状腺药物致白细胞减少副作用的重要性
此类药物常见的副作用是白细胞减少症，其发生率可达26%［5］，而粒细胞缺乏症的发生率国外报道为0.1～0.2%，甚至不乏死亡病例的报道［6］。因此该类药在治疗甲亢时应密切观察白细胞的变化。本组76%患者白细胞减少发生在用药1个月左右，正是甲巯咪唑30～75mg/d治疗阶段，表明白细胞减少的发生与甲巯咪唑用量有关。此时的白细胞减少往往是可逆的。因此在此期作好外周血白细胞的监测十分必要。我们建议在治疗后的最初3个月内每周监测血常规。
2.3 对策
在甲巯咪唑治疗甲亢期间，一旦发生白细胞减少症，应立即停药，并予以升白细胞口服药物治疗，改选131I或手术方式治疗甲亢。当发生粒细胞缺乏时，应隔离治疗，作骨髓检查，及时予以重组人粒细胞集落刺激因子治疗；如果同时合并严重感染可加用大剂量丙种球蛋白，病情平稳、白细胞恢复正常后，可选用131I或手术治疗甲亢。我们在治疗中观察到，在中性粒细胞降至0.5～1.0×109/L时，即可使用重组人粒细胞集落刺激因子(100～300μg/d，每日1次，皮下注射)，可加快白细胞上升速度，而不一定要等粒细胞缺乏时(≤0.5×109/L)才使用，以避免严重情况出现。
【参考文献】 ［1］贝政平.3200个内科疾病诊断标准［M］.北京:科学出版社,1996.584-595.
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［4］李梅，卫红艳，邱明才.Graves 病白细胞减少易感性与HLA-DRB1基因多态性的关联［J］.中华内分泌代谢杂志,2001,17(4):204.
［5］芮耀成.现代药理学［M］.北京：人民军医出版社，1999.863.
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