阿那曲唑、他莫昔芬、阿那曲唑与他莫昔芬联合对绝经后乳腺癌新辅助治疗的多中心随机双盲研究

阿那曲唑、他莫昔芬、阿那曲唑与他莫昔芬联合对绝经后乳腺癌新辅助治疗的多中心随机双盲研究作者：宋三泰　郑登云    作者单位：１． 军事医学科学院附属３０７医院乳腺癌科， 北京１０００３９；２． 广东省人民医院肿瘤中心乳腺科， 广州 ５１００８０    【关键词】  乳腺肿瘤　 药物疗法　 内分泌治疗　　Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ， Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ， ｏｒ Ｂｏｔｈ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ： Ｔｈｅ Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ， Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ， ｏｒ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ （ＩＭＰＡＣＴ） Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｄｏｕｂｌｅ-Ｂｌｉｎｄ Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ Ｔｒｉａｌ　　ＳＯＮＧ Ｓａｎ-ｔａｉ， ＺＨＥＮＧ Ｄｅｎｇ-ｙｕｎ　　Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：   ｂｒｅａｓｔ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ； ｄｒｕｇ ｔｈｅｒａｐｙ； ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ　　１ 文献类型　　治疗。　　２ 证据水平　　１ｂ。　　３ 文献来源　　Ｓｍｉｔｈ ＩＥ， Ｄｏｗｓｅｔｔ Ｍ， Ｅｂｂｓ ＳＲ， ｅｔ ａｌ． Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ， ｔａｍｏｘｉｆｅｎ， ｏｒ ｂｏｔｈ ｉｎ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ： Ｔｈｅ Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ， Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ， ｏｒ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ （ＩＭＰＡＣＴ） ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｄｏｕｂｌｅ-ｂｌｉｎｄ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｔｒｉａｌ［Ｊ］． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ， ２００５，２３（２２）：５１０８－５１１６．　　４ 背 景　　当前，新辅助内分泌治疗的主要目的是降低雌激素受体阳性乳腺癌的分期，从而避免乳房切除，或者使之前不可手术的乳腺癌变为可手术。在晚期的乳腺癌，第三代芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑已表明两者优于或等于他莫昔芬的疗效。少量的研究已提示这些药物作为肿瘤较大的老年女性乳腺癌患者的新辅助治疗可能比他莫昔芬更有效。早期绝经后的乳腺癌患者辅助性内分泌治疗试验（ＡＴＡＣ）已证明阿那曲唑比他莫昔芬或阿那曲唑和他莫昔芬两者联合显著提高了无病生存期。以此为背景，术前新辅助治疗直接使用阿那曲唑、他莫昔芬、阿那曲唑与他莫昔芬联合试验（ＩＭＰＡＣＴ）的主要目的是比较阿那曲唑和他莫昔芬缩小肿瘤和需要乳腺切除的绝经期乳腺癌患者转为保乳术的相关疗效。　　５ 目 的　　本试验（ＩＭＰＡＣＴ）的主要目的是比较新辅助治疗阿那曲唑、他莫昔芬、阿那曲唑和他莫昔芬联合在外科手术前对绝经后雌性激素受体阳性、侵润性、无转移的乳腺癌患者的临床和生物学效果。　　６ 条 件　　病人来源于英国、德国的十九个肿瘤中心。入组时间：１９９７年１０月至２００２年１０月。　　７ 方 法　　Ⅲ期、随机、双盲、双模拟、多中心试验。　　８ 对 象　　外科手术前绝经后雌性激素受体阳性、侵润性、无转移的女性乳腺癌患者。　　９ 干 预　　入组患者在外科手术前１２周按１∶１∶１的比例随机分配为接受阿那曲唑１ ｍｇ／ｄ和他莫昔芬安慰剂组；他莫昔芬２０ ｍｇ ／ｄ和阿那曲唑安慰剂组；阿那曲唑１ ｍｇ／ｄ和他莫昔芬２０ ｍｇ／ｄ联合组。所有确认为侵袭性组织学和ＥＲ阳性的患者，完成基线临床测量（二维、使用测量器）和乳腺Ｂ超测量（二维）并记录；随即进行空芯针穿刺病理活检和采集血液标本。开始治疗２周后，患者重复进行基线临床测量器二维测量和采集血液标本，进一步空芯针活检。治疗６周后重复临床和乳腺Ｂ超测量。治疗１２周后于外科手术切除前，最后行临床和乳腺Ｂ超测量、采集血液标本。保乳术和乳房切除且腋窝淋巴结侵犯的患者在术后要进行术后放疗，年龄小于７０岁腋窝淋巴结受累或有其他高危病理因素的患者要进行术后辅助化疗。　　入选标准：未经治疗的绝经后的女性患者，空芯针病理活检证实侵润性变病、ＥＲ阳性、临床或Ｂ超可测量的、可手术或有潜在手术可能的局部晚期、没有远处转移的乳腺癌。也包括那些可进行保乳手术和需要乳腺切除的女性乳腺癌患者。　　排除标准：包括用新辅助内分泌治疗不可逆的考虑不可手术的肿瘤、炎性乳腺癌、同时发生严重的内科疾病、最近应用过内分泌相关治疗、近１０年内患有浸润性恶性肿瘤、３０天内用过临床研究药物、任何医学或精神状态导致不能签署知情同意书者。　　１０ 评价指标　　主要终点指标：比较他莫昔芬与阿那曲唑或他莫昔芬和阿那曲唑两者联合治疗３个月后临床肿瘤的客观缓解率（ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ， ＯＲ）。ＯＲ包括完全缓解（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ， ＣＲ）和部分缓解（ｐａｒｔｉａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ，ＰＲ）。次要终点指标：比较测定各治疗组在治疗２周和３个月后的肿瘤生物学改变，包括评估特殊的Ｋｉ-６７染色的增殖。　　１１ 主要结果　　全组３３０例患者入组，中位年龄７３岁。接受阿那曲唑治疗组１１３例；他莫昔芬组１０８例；联合组１０９例。中位随访时间１３周；最后一个病人的末次随访时间是２００３年６月。各组间在病人特征和人口统计等方面大致均衡。确认肿瘤ＥＲ阳性率在阿那曲唑组、他莫昔芬组和阿那曲唑与他莫昔芬联合组分别是９８％、９９％和９６％。　　（１）客观缓解率　　临床测量（测径法）的ＯＲ率在阿那曲唑组、他莫昔芬组和联合组分别是３７％、３６％和３９％，各组间差异没有统计学意义。超声测量的ＯＲ率在阿那曲唑组、他莫昔芬组和联合组分别是２４％、２０％和２８％，各组间差异也没有统计学意义。　　在基线由外科医生评估认为需要乳房切除（亚组）的１２４例患者中，ＯＲ在阿那曲唑组是３９％，他莫昔芬组是２８％，联合组是３６％，差异没有统计学意义。阿那曲唑组与他莫昔芬组比值比是１．６７（９５％ＣＩ ０．６５～４．２８，Ｐ＝０．２８）。联合组与他莫昔芬组比值比是１．４４（９５％ＣＩ ０．５５～３．７９，Ｐ＝０．４６）。　　（２）从需要乳房切除转为保乳术的变化　　２２０例患者（６７％）在外科治疗前基线评估需要乳房切除和保乳术；其中，１２４例（５６％）被认为需要行乳房切除术；９６例（４４％）适合行保乳术。在基线被认为需要乳房切除的１２４例患者中，阿那曲唑组有４４％患者完成了保乳术而他莫昔芬组是３１％（比值比１．７５，９５％ＣＩ ０．７０～４．３８，Ｐ＝Ｏ．２３），联合组完成保乳术为２４％（差异没有统计学意义）。不是所有被医生认为适合保乳的患者都接受了保乳术，在经阿那曲唑、他莫昔芬和联合药物治疗后，肿瘤消退达到了足以进行保乳术的，分别是４６％、２２％和２６％。在医生认为适合保乳术的患者，阿那曲唑与他莫昔芬相比差异有统计学意义（比值比２．９４，９５％ＣＩ １．１１～７．８１，Ｐ＝０．３），他莫昔芬与联合组相比差异没有统计学意义（比值比１．２４，９５％ＣＩ ０．４４～３．５３，Ｐ＝０．６８）。　　（３）ＥＲ表达水平与缓解的关系　　仅有４例患者的ＥＲ Ｈ-ｓｃｏｒｅｓ较低，在１～２０之间，因此我们根据Ｈ-ｓｃｏｒｅｓ 四分值分析了ＥＲ水平在客观缓解率的效果。我们为ＯＲ选择了相适应的逻辑线性回归的模型，用基线的ＥＲ作为共变量。总的来说，ＥＲ水平高者缓解更好且差异有统计学意义（Ｐ＝０．０２）。在阿那曲唑组、他莫昔芬组、联合组分别是Ｐ＝０．７６、Ｐ＝０．３８、Ｐ＝０．０２。　　（４）Ｈｅｒ-２过表达肿瘤的缓解　　２３９例患者可评价患者，３４ 例（１４％）Ｈｅｒ-２阳性，其中一例ＥＧＦＲ阳性。ＯＲ在阿那曲唑组是７／１２（５８％），他莫昔芬组是２／９（２２％），联合组是４／１３（３１％）。用Ｆｉｓｈｅｒ精确法检验，阿那曲唑组与他莫昔芬组相比差异没有统计学意义，（比值比４．９０， ９５％ＣＩ ０．５３～ ６３．２２，Ｐ＝０．１８）。由于病例数少，这个分析的效能较低；联合组与他莫昔芬组相比差异也没有统计学意义。　　（５）耐受性和不良事件　　所有治疗组的耐受性都是好的，各组最常见的不良事件是发热，由于发生率较低而没有差异有统计学意义的倾向，在阿那曲唑组是１８％，他莫昔芬组是２６％，联合组是２８％。仅阴道分泌物的差异有统计学意义，阿那曲唑组是０％，他莫昔芬组是６％，而联合组是８％。血栓栓塞事件（记录时间从新辅助治疗期间至外科手术后３０天），阿那曲唑组没有病例发生，他莫昔芬组发生２例，而联合组发生３例，全体５例中４例是发生在手术后３０天内。　　１２ 结 论　　新辅助阿那曲唑在雌激素受体阳性、可手术的绝经后的女性乳腺癌患者的疗效和耐受性与他莫昔芬相当，但这个临床结果的假说要作为新辅助长期预测的结果尚不充足。　　１３ 评 论　　第三代非甾体类芳香化酶抑制剂阿那曲唑（ＡＮＡ），在乳腺癌临床实践中，相继完成了早期乳腺癌术后辅助治疗的ＡＴＡＣ试验、晚期复发转移乳腺癌一线解救治疗的０２７及０３０试验以及本文介绍的术前新辅助治疗ＩＭＰＡＣＴ试验。至此，阿那曲唑的临床试验已覆盖应用于乳腺癌药物治疗的所有阶段。它们都是以内分泌治疗的标准药物他莫昔芬（ＴＡＭ）为对照，取得了等于或好于他莫昔芬的治疗效果。　　新辅助治疗的目的是降低乳腺癌分期、争取更多的保乳手术。因此新辅助治疗除要评价有效率（ＯＲ）之外，还要了解在基线检查认为需行乳房切除术的患者中，经过新辅助治疗后，有多少比例转为采用保乳手术。文章提供了两个数据，一个是实际完成的保乳手术比例，另一个是外科医生判断可行保乳手术的比例。前者在阿那曲唑及他莫昔芬之间没有差异，后者却是阿那曲唑好于他莫昔芬，Ｐ＝０．００３。结论显得模棱两可。　　其实是否可行保乳手术，不管在基线检查时，还是在新辅助治疗结束时，都会带有医生的主观色彩。例如在他莫昔芬组治疗３个月后，医生认为只有２２％患者适合保乳手术，但实际上却有３１％患者接受了保乳手术。其次，本组都是中位年龄已在７０岁以上的老年妇女，患者的自身情况也会左右他们是否接受保乳手术。因此像文章中这样的两个数据比较，可能会影响疗效的清晰表述。如果在研究方案中先制定一个局部肿瘤适合保乳手术的标准，在新辅助治疗前后都以此划线分类，就可排除非肿瘤因素对保乳比例的影响。　　这种例子在其他场合也能够见到，例如在肿瘤化疗的升白细胞药及升血小板药的研究中，就不宜用输血及输血小板的次数和是否按时应用下一周期化疗来衡量其效果，因为这些指标都与医生个人的经验及习惯不无关系。如果改用化疗周期第２１天、全血细胞计数是否恢复到正常水平来评价，那就比较客观。　　本研究的另一个目的，是想证实新辅助治疗的近期效果，与辅助治疗的远期效果是否一致的问题。而本文的结论告诉我们两者并不相符。其实这也是我国乳腺癌临床工作中经常遇到的一个误区。很多医生把解救治疗近期疗效较好的药物，例如将蒽环类＋紫杉类（ＡＴ），或长春碱类 ＋ 铂类（ＮＰ）方案直接用于辅助治疗。但是这些方案都从未经过大规模的、辅助治疗的Ⅲ期临床研究，谁都不知道是否会比现有的ＣＡＦ、ＡＣ、ＡＣ→Ｔ、ＴＡＣ等方案更好。　　另外，不同治疗阶段的亚组结果也有很大差别。新辅助治疗中Ｈｅｒ２过表达患者的疗效相对较好，尽管尚未达到差异有统计学意义；而在辅助治疗中却没有任何区别；解救治疗未作分析。在辅助治疗中曾报告ＥＲ（＋）、ＰＲ（-）患者的疗效更好，但是在新辅助及解救治疗中都未见这样的结果。因此同一个药物在不同阶段的治疗效果最好不要外推，不同阶段的患者应当参考各自的证据，安排个体化的治疗。　　最后还应当说，新辅助内分泌治疗在我国的开展远不及辅助化疗那样普遍。从本文结果来看，新辅助内分泌治疗虽未见到病理完全缓解（ｐＣＲ）的病例，但是对受体阳性的高龄患者不啻是一个理想的选择。　　至于本研究初始阶段曾纳入极少数受体阴性或不明患者接受试验治疗；有１／３以上的患者最后未进行超声评价，这些都是不应当发生的研究瑕疵。但是值得称道的是，作者没有刻意掩饰，而是很坦诚地把它们都列在表中，并最终是对ＩＴＴ人群进行了结果分析。　　宋三泰，军事医学科学院附属３０７医院全军肿瘤中心主任，国家药物临床试验机构中心主任，乳腺癌内科主任医师，博士研究生导师，文职将军，兼任全军肿瘤专业委员会副主任委员，中华医学会肿瘤分会乳腺癌专业副组长，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员，中央及中央军委保健会诊专家，国家及军队药品评审专家，《中华肿瘤杂志》、《肿瘤研究与临床》等１０余种学术刊物的编委或副主编。对手术后乳腺癌和复发转移乳腺癌有深入系统的研究及丰富独到的临床经验，创建了全国唯一的乳腺癌内科。在国内率先系统开展内分泌治疗，并积极倡导针对不同病人特点，进行个体化规范治疗，对我国乳腺癌全身治疗的正确实施产生了积极影响。