肥胖引起胰岛素抵抗的内分泌机制研究进展
发表时间：2009-12-15 浏览次数：556次
肥胖引起胰岛素抵抗的内分泌机制研究进展作者：申庆运 尹卫东 作者单位：南华大学 生命科学与技术学院，湖南 衡阳 421001 【关键词】 肥胖 胰岛素抵抗 内分泌 肥胖引起的胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）是2型糖尿病和心血管病的一主要危险因素。现今随着肥胖病发生率和死亡率的上升，与肥胖有关的健康问题已成为世界范围的首要课题。肥胖常伴随细胞胰岛素抵抗，胰岛素抵抗的两个主要特征是：肝糖元分解受损；脂肪和肌肉组织对血糖的吸收受损。IR是2型糖尿病发生的一关键因素，发生率已经达到流行病范畴。 糖尿病早期，伴随着胰岛素抵抗、高血压、血脂异常等，而这些因素也增加了心血管病的发病率和死亡率。人和动物研究表明体重下降和上升分别与胰岛素敏感性的高低有密切的关系，这很可能说明肥胖与胰岛素抵抗有因果关系。近几年，脂肪组织作为一个活跃的内分泌器官已在学术界行成共识。研究发现脂肪组织可以分泌一系列激素和细胞因子，参与调节一些生理病理过程，与2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、免疫反应等疾病和病理过程有密切的关系［1］。鉴于此，本文对肥胖引起胰岛素抵抗的内分泌机制进行综述如下。1 脂肪酸（FAs） 我们很早就知道在肥胖患者的血浆中脂肪酸（FA）普遍是高的，主要因为来自全身脂肪垫的FA释放增加。人们以前认为FA只是为其他组织提供能量，1963年Randle等提出，FA是调节靶组织代谢的内分泌因子，肥胖引起的胰岛素抵抗是由于高浓度FAs与高血糖氧化代谢二者作用失衡的结果。近来有学者认为，FA诱导胰岛素抵抗原因是因葡萄糖的摄取，而不是其在细胞内的代谢［2］，FAs和几种代谢产物如乙酰辅酶A（acylCoAs）、磷脂质和二酰甘油能激活蛋白激酶C（PKC）、Jun激酶(JNK)及核因子κB(NFKB)抑制剂的激酶β(IKKβ)，而这些被激活的激酶又能通过增加胰岛素受体底物(IRS)丝氨酸磷酸化水平使胰岛素信号通路受损,IRS是胰岛素受体信号通路的关键调节者。2 脂肪细胞因子 2.1 瘦素（Leptin）就是一种脂肪细胞分泌的激素，它的缺失会导致显著的代谢紊乱症；1994年，Friedman等［3］发现克隆的ob基因的表达产物瘦素，从此，研究者开始重视脂肪细胞和脂肪组织的内分泌功能。研究发现，Leptin可以通过下丘脑的核团，抑制食欲，从而降低体重［4］,Leptin表达的失衡可以致使代谢紊乱，从而改变胰岛素敏感性。人类ob基因突变或受体突变均导致肥胖以及与肥胖相关的胰岛素抵抗。 2.2 脂联素（Adiponectin），四个研究小组用不同方法阐明了它的特性［5］，Adiponectin 在不同脂肪细胞中特异性表达，并在血液循环中维持高水平。通常肥胖患者血液中Adiponectin含量很低，在动物实验中，给模型动物服用Adiponectin会改善胰岛素抵抗。Adiponectin基因敲除小鼠会发生早产、饮食诱导的葡萄糖耐量受损、胰岛素抵抗和血清脂肪酸FAs升高等现象［6］。相反，转基因高表达Adiponectin的小鼠表现为，胰岛素敏感性改善，葡萄糖耐受和较低的血清Fas［6］。阐述Adiponectin影响代谢的机制有很多，在肝脏中，Adiponectin会增强胰岛素敏感性，减少FAs流入，同时增加FA的氧化作用，并减少肝葡萄糖的输出；在肌肉中，它会促进葡萄糖的利用和FA的氧化（可能是通过活化AMP激活的蛋白激酶）。 2.3 抵抗素（Resistin）作为脂肪细胞特异的分泌蛋白在2001年才被发现。治疗糖尿病的药物通过过氧化酶体增殖体激活受体γ（PPARγ），能够下调Resistin的表达。在啮齿类动物的肥胖个体中，血清Resistin含量高，并且外部注入或持续性高表达抵抗素会导致胰岛素抵抗［7］；相反，Resistin缺失的小鼠会使机体内葡萄糖的自稳得以改善，这一结果至少一部分是通过增加肝脏中AMPK活性和降低糖异生酶的表达来完成的。另外，无论在体外的细胞实验还是动物实验中［8］，Resistin还能升高胰岛素信号通路负调控因子（SOCS3抑制因子）的表达，但在人类中抵抗素的具体作用还不很明确。大鼠的Resistin在白色脂肪组织中大量表达，人的Resistin主要在单核细胞中表达。一些研究表明，Resistin表达和血清中抵抗素的水平升高与肥胖及胰岛素抵抗有密切关系［9］，也有一些研究并没呈现这些相关性［10］。 2.4 血纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂（PAI1），是丝氨酸蛋白酶抑制因子家族中一员，是主要的纤维蛋白溶解抑制因子，通过灭活组织特异性纤溶酶原激活物来起作用。在肥胖和胰岛素抵抗患者的血浆中PAI1的含量升高，并通过其含量可以预测未来患（T2DM）2型糖尿的风险。PAI1基因敲除小鼠喂养高脂饲料表现为体重增长减缓，能量消耗增加，葡萄糖耐量改善和胰岛素敏感性增强［11］。 2.5 白介素6（IL6）是与肥胖和胰岛素抵抗密切相关的一种细胞因子，脂肪组织中表达的IL6占全身的30％，并且循环系统的浓度水平与肥胖、葡萄糖耐量受损和胰岛素抵抗呈正相关，IL6浓度预示2型糖尿病的发展状况。给啮齿动物和人IL6会导致高血脂，高血糖和胰岛素抵抗等症状，IL6通过下调IRS和上调SOVD3来使胰岛素信号通路受损。但Wallenius等［12］报道了IL6基因敲除小鼠表现出无法解释的胰岛素抵抗。 2.6 肿瘤坏死因子α（TNFα），它最初被认为是由内毒素诱导产生的因子，1993年Hotamisligil等首次阐发了其作为一种细胞因子在肥胖和胰岛素抵抗中的发病机制。在肥胖的啮齿类动物和人中，脂肪组织表达的TNFα升高，并且TNFα与脂肪过多及IR呈正相关。最近研究表明巨噬细胞是TNFα的主要来源，体内外实验显示持续表达TNFα会引起胰岛素抵抗［13］。关于TNFα影响代谢的机制很多学者认为是丝氨酸激酶的激活，如JNK和p38丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK)，MAPK能增加IRS1和IRS2丝氨酸磷酸化，从而使胰岛素受体激酶的底物受损,但在人类中有关胰岛素抵抗和血浆TNFα水平之间的相互关系仍没研究清楚。 2.7 细胞因子视黄醇结合蛋白4（RBP4）能够介导肥胖引起的IR。RBP4被认为是一脂肪细胞因子，在小鼠的脂肪组织高表达，它能通过灭活特异脂肪组织的GLUT4产生IR［14］。啮齿类动物RBP4在肝脏和脂肪组织高表达，其在循环系统浓度与胰岛素抵抗及肥胖的程度相关［14］。在部分胰岛素抵抗人体中RBP4水平是升高的［15］。研究表明升高血清RBP4会损伤肌肉组织胰岛素引起的葡萄糖摄取，同时增加肝脏葡萄糖的输出［15］。 2.8 皮质醇是另外一种内分泌因子，产自脂肪组织。升高糖皮质激素会导致胰岛素抵抗和2型糖尿病，肥胖者循环系统的糖皮质激素水平接近正常值，然而，脂肪组织含有11β羟基类固醇脱氢酶和11β羟基类固醇脱氢酶(11βHSD)1型，它们在胰岛素靶组织内催化皮质醇(皮质酮)与可的松(脱氢皮质酮)相互转化。11βHSD的表达、活性及分布与代谢综合征相关，抑制或下调11βHSD为治疗代谢综合征提供了一方向。特异11βHSD转基因大鼠，其脂肪组织过多表达11βHSD1蛋白，结果产生了内脏肥胖综合征、胰岛素抵抗及糖尿病，这表明脂肪组织中内分泌型的11βHSD1增加会导致肥胖相关的胰岛素抵抗，部分原因可能是由于糖皮质激素通过门静脉向肝脏转运增高［16］。 2.9 内脏脂肪因子(Visfatin)是新近发现的主要由内脏脂肪组织表达的一种脂肪细胞因子,与内脏脂肪量呈正相关。Jia SH等人报道了前B细胞克隆刺激因子(preB cell colonyenhancing factor)可以抑制中性粒细胞的凋亡［17］。后来证明此蛋白就是内脏脂肪因子，它是一个52 kD的蛋白质，在内脏脂肪的发育过程中分泌且表达水平上升，而且在细胞培养实验中证明它具有胰岛素样的降糖作用，在小鼠体内也可以产生降糖效应。内脏脂肪因子具有Ins模拟效应,能降低糖尿病小鼠的血浆葡萄糖水平,并与胰岛素受体(InsR)相结合,通过Ins信号传导途径的活化发挥积极的作用［18］。其发现为肥胖和胰岛素抵抗(IR)的研究提供了新的方向。3 结 语 综上所述，肥胖者脂肪组织分泌TNFα、IL6 、瘦素、抵抗素、脂联素等与胰岛素抵抗和2 型糖尿病的发病机制密切联系，胰岛素抵抗贯穿2 型糖尿病发生、发展的全过程。现今认识到，在2 型糖尿病的防治中，除降低血糖外，还应减轻体重、进行积极的调脂治疗来减轻胰岛素抵抗，后者可能更加重要。【参考文献】 ［1］ 叶威巍. 脂肪组织的内分泌功能研究进展［J］. 中华医学研究杂志, 2006,6(4):332335. ［2］ Petersen, K F and Shulman. 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