锁阳对神经内分泌、免疫系统的影响

作者：李娟    (甘肃中医学院，甘肃  兰州  730000)

【关键词】  神经内分泌

    摘  要：锁阳是临床常用于兴阳益精、延缓衰老的中草药之一，具有较高的营养价值与药用价值。就锁阳对神经内分泌、免疫系统的影响以及相关研究中存在的不足进行了探讨。

    关键词：锁阳；神经内分泌；免疫

    中药锁阳（Cynomorium songaricum Rupr）为锁阳科草本植物锁阳的干燥肉质茎。主产于我国西北地区，系分布于甘肃、新疆、青海、内蒙、宁夏等地的沙生植物。性甘、温，具补肾、助阳、益精、润肠、健胃、消食、补血及养身之功效，是兴阳益精、抗衰老的重要药物。研究表明锁阳体内富含多种氨基酸及微量元素，已检测并确定的氨基酸有17种之多，其中苯丙氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、缬氨酸5种为人体必需氨基酸；微量元素达24种，其中如Fe、Cu、Zn、Mn、Ni、Co、Mo等7种均为WHO公布的人体必需微量元素。锁阳还含有如三萜类、甾体类、鞣质类、多糖类、有机酸以及多种挥发性物质〔1〕，而锁阳所富含的这些物质均进一步说明了锁阳较高的营养价值与药用价值。通过现代药理学研究证实，这些成分单独或联合发挥了如增强机体免疫功能、改善机体内分泌功能、提高机体清除自由基能力、增强机体耐缺氧及抗应激能力等多种生物学活性，为锁阳的“补肾、助阳、益精、养身”等功效提供了现代医学的科学依据，也为锁阳进一步开发利用以及促进西部地区主产中药材走向世界奠定了基础。本文着重就锁阳对神经内分泌、免疫系统的调节进行探讨。

    1  锁阳对神经内分泌、免疫系统影响的理论探讨

    现代医学研究表明，神经内分泌系统与免疫系统之间具有广泛而密切的网络联系，神经内分泌系统对免疫系统的调控主要通过神经递质、神经肽、激素与免疫组织器官上存在的相应受体结合等途径实现对免疫功能的调节；免疫系统则通过免疫应答反应所产生的各种生物活性分子实现对神经内分泌的反馈调节。即三大系统通过神经递质、神经肽、激素及免疫分子等相互紧密联系，构成机体内多维立体网络调控(NEI-网络)，以从整体水平上维持机体的正常生理功能。中医学理论的整体观与现代医学的神经内分泌免疫调节（NIM）网络学说非常相近，可以认为，NIM网络是对中医学整体观的深刻化和客观化〔2〕。以此作为基点，进行中医药现代化研究，是近年来的一个飞跃和重大的进步。

    肾为先天之本，元气之根，主骨生髓。肾精可以充养骨髓，而骨髓是免疫细胞增殖、分化和成熟的场所。因此免疫与中医的肾脏具有密切的关系。且中医之“肾”本质上包括了下丘脑-垂体-肾上腺皮质、甲状腺、性腺体功能，即神经内分泌系统之功能。而现代医学研究亦表明，肾的生理功能涉及面很广，与生长发育、抗病能力、生殖、骨骼、水液代谢、呼吸、循环、消化、神经、内分泌、脑、髓、发、耳、齿均有密切关系，是对下丘脑-垂体-靶腺之神经、内分泌、免疫、生化代谢等生理的概括。即就是，中医之“肾”与现代医学之“肾”在本质上有着异曲同工之妙。随着对中医肾本质研究的不断深入，表明中医肾虚证不仅有脑垂体及其所属三个靶腺(肾上腺、甲状腺、性腺)轴上不同环节、不同程度的功能紊乱，同时还存在免疫功能的紊乱。大量实验证实肾虚证与神经内分泌免疫网络有内在联系，且证是一种综合性的功能态，与肾虚证相对应的是综合性功能网络(神经内分泌免疫网络)以及调控中心(下丘脑)，补肾中药能改善和提高神经内分泌免疫功能，具有多环节、多途径的调节作用。并且通过对肾阳虚证的深入研究提示，由于补肾中药能特异性地提高下丘脑的关键性功能――促肾上腺皮质激素释放激素的表达，从而发挥下丘脑作为调控中心来调节NIM调节网络的作用〔3，4〕。

    如前所述，锁阳在中、蒙药中是常用药，是补肾、兴阳益精、抗衰老的重要药物。通过改善机体内分泌、免疫系统功能可能是其发挥兴阳益精、延缓衰老功效的基本机制。近来很多学者从化学、药理及临床的研究证明，锁阳具有多种生理活性，特别在免疫、抗衰老、调节内分泌、改善性机能及润肠通便、治疗老年性疾病上是个理想的药物。

    2  锁阳对神经内分泌、免疫系统影响的实验研究

    2.1  对内分泌系统、生殖系统的影响

    已有大量研究表明补肾中药具有肾上腺皮质激素样作用。其作用机理可能有二：一是补肾中药促进了垂体-肾上腺皮质系统，使之分泌较多的皮质激素；二是可能药物本身含有类似皮质激素样物质，或皮质激素物质的前体，可在体内转变为皮质激素。在对锁阳的研究中发现锁阳对人体性功能、肾上腺皮质分泌功能都具良好的增强和促进作用。锁阳提取物可明显对抗氢化考的松引起的体重下降。从形态学角度研究发现氢化考的松模型组动物肾上腺皮质萎缩明显，束状带变窄，细胞变小，无论是锁阳提取物还是复方锁阳冲剂可显著对抗氢化考的松引起的肾上腺萎缩。说明锁阳提取物及复方锁阳冲剂对肾上腺皮质的作用表现为促进其分泌，并保护肾上腺皮质，拮抗外源激素的反馈抑制。揭示对肾脏的作用主要表现为促进肾上腺皮质的功能〔5，6〕。Abd El-Rahmand等报道未成熟小鼠每天口服1次绯红锁阳水提取物，6天后能引起早熟精子的产生，在对精子状态的检测中发现，绯红锁阳提取物组精子数量明显增加，精子的活动力增强，异常精子的数量减少。睾丸组织学显示给药组较对照组精子生成明显增加，输精管中充满精子〔7〕。

    临床研究表明，复方锁阳冲剂可直接改善肾虚老人衰老征象，降低衰老证积分值，增加肺功能及左右手握力〔8〕。以温阳补肾为主，兼以益气健脾、填精养血的复方锁阳冲剂可用于多种以肾阳虚为主要病机的慢性疾病，特别是对长期依赖糖皮质激素的血小板减少性紫癜、哮喘、男性性功能障碍等患者疗效尤为突出〔9〕。

    2.2  对神经系统的影响

    有学者就中药锁阳对痴呆病大鼠学习记忆能力及相关脑区突触体超微结构变化的影响作用进行了探讨，结果表明喂锁阳1.5个月后，通过迷宫的时间比不喂药的模型组时间短缩了39.74 %，同时突触后膜致密物质的厚度明显增加〔10〕。提示锁阳能够明显改善痴呆病模型鼠记忆力的下降。

    同时有人也进行了锁阳对大鼠线粒体的影响进行了研究。线粒体是细胞活动时能量合成与供应站，也是细胞内对缺氧最敏感的细胞器。研究表明游泳训练大鼠小脑Purkinje氏细胞线粒体的数目增多、体积增大，嵴变得致密，电子密度增加。但部分线粒体表现为退行性改变，体积明显增大，为正常体积的数倍，接近球形，嵴断裂，甚至出现空泡；这些变化提示运动训练的负荷过大，致使线粒体出现受损。如果损伤进一步发展，则线粒体出现崩解消失，数目减少，最终导致神经系统的功能下降，机体运动能力降低。而在同一实验条件下，小脑Purkinje氏细胞线粒体较其他部位更易出现损伤。

    在游泳耐力训练对照性研究中，如同时给大鼠兼喂锁阳，发现大鼠小脑Purkinje氏细胞线粒体未见损伤变化，虽然给药组线粒体的数目增多，体积增大，以及数密度和面密度与空白游泳组接近，且均大于不游泳组，但其体密度则低于游泳组，而接近于不游泳组。有研究报道，线粒体在数量和外膜面积不变的情况下，其体积的改变与形状有关，越接近球形，体积越大。实验中，空白游泳组大鼠体密度大于游泳兼喂锁阳组，正是由于游泳组大鼠的线粒体部分发生了退行性变化，线粒体膨胀肿大，而后者线粒体的退行性变化消失所致。同时实验结果显示，游泳兼喂锁阳的大鼠线粒体的比表面明显大于单纯游泳组。比表面的大小反映线粒体的物质交换率，比表面越小，物质交换率越低，而比表面减小最常见的原因是线粒体的肿胀。锁阳能使游泳训练的大鼠小脑Purkinje氏细胞线粒体的比表面增大〔11〕。提示锁阳可能具有延缓线粒体损伤变化的过程，以及促使线粒体损伤及时恢复的双重作用，从而加强了线粒体的能量交换效益，进一步提高了细胞的整体能量代谢水平，防止运动性疲劳的过早出现。

    自由基为细胞代谢过程中连续不断产生的具有高度活性的物质，它对机体具有多方面的损害作用。如果机体同时伴有清除自由基酶活力的低下，机体中过量自由基可迅速与核酸、蛋白质、氨基酸、脂质等反应，导致碱基缺失，氢键破坏，蛋白质交联，多肽链断裂，发生脂质过氧化反应，生成丙二醛，加快细胞中DNA、蛋白质、脂膜等损伤，促进细胞凋亡发生。而脑神经细胞是氧代谢最为活跃，同时也是自由基生成最多，而最易受自由基损伤的部位。现在已有大量研究表明锁阳能够显著提高SOD、CAT酶活性、降低MDA等自由基的蓄积〔1，12〕，提示增强机体清除自由基能力亦为锁阳对脑神经细胞保护机制之一。

    2.3  对免疫系统的影响

    锁阳能兴奋骨髓造血功能，使小鼠粘系祖细胞（CFU-D）的产出率明显增加〔13〕。骨髓乃造血器官，为造血干细胞增殖分化及免疫细胞增殖、分化和成熟的场所。现代医学证实肾皮质分泌的促红细胞生成素（EPO）、肾上腺皮质分泌的糖皮质激素均可刺激骨髓血细胞的成熟。中医学认为肾主骨生髓，肾虚则不能充养骨髓。锁阳经补肾而兴奋造血功能，使中医学之肾主骨生髓与现代医学之肾、髓关系得到了进一步的统一，也提示了锁阳可从免疫细胞的生成初期即可发挥免疫调节作用。锁阳可使阳虚小鼠外周免疫器官脾脏指数明显恢复。在细胞免疫功能方面，锁阳能使阳虚小鼠降低的中性粒细胞升高，可明显对抗氢化可的松引起的腹腔巨噬细胞吞噬功能及脾脏淋巴细胞转化率的降低。另外，锁阳对阳虚小鼠及正常小鼠体液免疫功能有明显的促进作用，可增加小鼠脾脏溶血空斑形成细胞数，促进免疫球蛋白的形成〔14，15〕，锁阳复方制剂对实验性自身免疫性重症肌无力模型大鼠乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)滴度降低，血清IFN-γ、TNF-α含量减少〔16〕。提示该制剂可明显调节细胞因子水平、抑制自身免疫抗体的生成，从而改善机体免疫功能。

    3  按语

    综上所述，锁阳为补肾益精、延缓衰老的重要中草药，有着较高的营养价值与药用价值。锁阳对神经内分泌、免疫系统的调节改善作用不仅有着其广泛的理论基础，而且也有着可靠的科学实验依据，为其开发利用奠定了坚实的基础。但是，在对锁阳进一步的开发性研究中，有以下两点必须予以正视并加以深入探讨：（1）锁阳味甘性温，为补肾阳常用药，这一点已得到了医学界广泛认可，同时也有如前所述的大量实验结果的支持。但也有人从锁阳功用主治、使用宜忌、临床应用、产地及药材进行论证，认为锁阳乃补阴药，锁阳之所以可以用于阳虚病证中乃是基于阳生阴长之理论基础，认为其性非温，属平或凉，且提到迟华基教授用锁阳复制阴虚的小白鼠动物模型，得到的却是阳虚模型〔17〕。虽然此实验的具体报道未曾在公开文献中见到，但却有我院对类似研究结果进行了报道。我院邱桐、延自强等在探讨锁阳补阳功效的研究中意外地发现，从临床表现或病理组织学及血浆睾酮、皮质醇等方面，灌饲锁阳提取物小鼠都更接近于肾阳虚证的主要辨证要点，特别是锁阳小鼠还具有典型的下丘脑-垂体-性腺轴功能受抑的病理特征，而此特征是激素复制肾阳虚模型难以比拟的，因而对锁阳的性味及补肾益精之功效提出了质疑〔18~20〕。（2）虽然如前所述已有大量研究表明锁阳可从造血功能、免疫器官、免疫细胞、免疫分子等各个层次发挥免疫调节作用，但也有研究表明锁阳并不能改善氢化可的松引起的胸腺萎缩、淋巴细胞的下降、二硝基氯苯所致的迟发型超敏反应降低。

    有人认为这两点差异性研究结果不值一提，但我们纵观所有锁阳的现代研究时发现，近20年来，专门针对锁阳的药理学研究报告并不多见，此类差异性研究结果（1991年报道）已在很大程度上影响了医务工作者对锁阳性能的全面认识。我们发现在有关讨论锁阳的文献或著作中，大多数尽量避免提及此类差异性研究报告，而只精选地论述锁阳改善肾虚或免疫力低下的功效，即使是一些较为权威性的著作也只能是将其改善作用及这两点质疑一并略列，未能加以深入阐明。尽管如此，此疑问仍一直未得到研究工作者的重视，没有专门就此结果进行大样本、同条件下的对照性研究。其实，此类研究结果的报道有可能给研究者提供一个重要的思路，即锁阳的产地、炮制、剂量及给药时间、动物条件等不同均有可能是锁阳差异性药效产生的重要影响因素。因而，在对锁阳的进一步开发性研究中，应客观地验证此类差异性研究报道，阐明可能存在的影响因素，为更深入研究奠定基础。

    参考文献：

    〔1〕齐艳华，苏格尔.锁阳的研究进展［J］.中草药，2000，31(2):146-148.

    〔2〕刘永琦.虚证的免疫学本质［J］.中国中医基础医学杂志，2003，（5）：6-8.

    〔3〕沈自尹.从肾本质研究到证本质研究的思考与实践［J］.上海中医药杂志，2000，(4):4.

    〔4〕刘永琦，安耀荣，刘雄，等.扶元补脑冲剂对老年性痴呆鼠血清细胞因子含量及钙平衡的影响［J］.中国老年学杂志，2003，23（9）：600-602.

    〔5〕陶晶，屠鹏飞.锁阳茎的化学成分及其药理活性研究［J］.中国中药杂志，1999，24(5):292-295.

    〔6〕杨嗣明.复方锁阳冲剂对大白鼠肾上腺皮质影响的组织学观察［J］.陕西中医函授，1993，（3）：30.

    〔7〕Abd El-Rahmand HA. Effect of cynomorium coccineum on germ cell of epididymis.Phytother Res［J］，1999，13(3):248-250.

    〔8〕宋含生.复方锁阳冲剂抗衰老延年临床观察报告［J］.湖南中医学院学报，1989，9（1）：15-16.

    〔9〕刘益新.复方锁阳冲剂类糖皮质激素样作用的临床观察［J］.中国中医药学报，1991，（1）：49.

    〔10〕赵永青，王振武，景玉宏.锁阳对痴呆病模型鼠记忆相关脑区超微结构的影响［J］.中国临床康复，2002，6（15）：32-34.

    〔11〕赵永青，汤晓琴，李广宁，等.锁阳对耐力训练大鼠小脑Purkinje氏细胞线粒体超微结构的影响［J］.中国运动医学杂志，2001，20（4）：373-375.

    〔12〕敖姝芳，达林其木格，盛惟.野生锁阳栽培锁阳对老化相关指标作用的比较［J］.中国民族民间医药杂志，2002，（总58）：299-230.

    〔13〕麻柔.成对和单味中药对造血细胞的作用［J］.中西医结合杂志，1984，9（4）：533.

    〔14〕郑云霞，孙启祥，延自强.锁阳对小鼠免疫功能的影响［J］.甘肃中医学院学报，1991，8（4）：28-30.

    〔15〕石刚刚.锁阳对小鼠免疫功能及大鼠血浆睾酮水平的影响［J］.中国医药学报，1989，4(3):27.

    〔16〕徐冬波，蒋方建，李庚和.强力方对实验性自身免疫性重症肌无力细胞因子含量的影响［J］.上海中医药杂志，2000，（10）：40-43.

    〔17〕汪运富，李军艳，李举，等.对锁阳属性归类［J］.时珍国医国药，1999，10（1）：70.

    〔18〕邱桐，延自强，李萍，等.盐锁阳与锁阳对小鼠睾丸、附睾和包皮腺组织学的比较研究［J］.中药药理与临床，1994，（5）：22-26.

    〔19〕杨斌武，王萧琴.锁阳对肾阳虚小鼠耳廓微循环的影响［J］.甘肃中医学院学报，1991，8（4）：31-32.

    〔20〕延自强.对锁阳小鼠与氢可小鼠模拟肾阳虚病理模型的评价［J］.北京实验动物科学与管理，1994，11（3）：53-56.