二甲双胍和罗格列酮对单纯性肥胖症患者胰岛素抵抗和β细胞功能的影响

作者:李晓苗,李源,谢永宏,李锋

作者单位：第四军医大学：西京医院内分泌科，陕西西安 710032；口腔医院麻醉科，陕西西安 710033；唐都医院呼吸科，陕西西安 710038；西京医院中医科，陕西西安 710032

   【摘要】  目的 观察二甲双胍和罗格列酮对单纯性肥胖症患者胰岛素抵抗与β细胞功能的治疗效果。方法 将40例单纯性肥胖症伴高血压、高甘油三酯血症、高胰岛素血症而糖耐量正常的患者分成二甲双胍和罗格列酮联合治疗组(治疗组)和二甲双胍治疗组(对照组)，治疗6月，观察治疗前后患者血压、血脂、体重指数(BMI)及胰岛素水平变化。结果 二甲双胍和罗格列酮对伴胰岛素抵抗的高血压、高甘油三酯血症患者具有明显的降压、降脂作用，患者的BMI、空腹胰岛素水平明显下降，服糖后胰岛素也改变明显(P<0.05)；而二甲双胍治疗组虽然血压、甘油三酯和BMI也有所下降(P<0.05)，但空腹胰岛素和服糖后胰岛素改变不及二甲双胍和罗格列酮联合治疗组明显(P<0.05)。结论 二甲双胍和罗格列酮可增加伴胰岛素抵抗的高血压、高甘油三酯血症的单纯性肥胖症患者的胰岛素敏感性，恢复β细胞功能；二甲双胍和罗格列酮联合对单纯性肥胖症患者有明显的治疗作用。

【关键词】  单纯性肥胖症；二甲双胍；罗格列酮；β细胞功能

　　Effects of metformin and rosiglitazone on peripheral insulin resistance　and βcell function in patients with simple obesity

　　Li Xiaomiao, Li Yuan, Xie Yonghong, Li Feng, Liu Xiangyang

　　(Department of Endocrinology, Xijing Hospital, Fourth Military Medical University, Xian 710032;Department of Anesthesiology, Stomatological College, Fourth Military Medical University,Xian 710033; Department of Respiratory Medicine, Tangdu Hospital,Fourth Military Medical University, Xian 710038; Department of Traditional Chinese Medicine,Xijing Hospital, Fourth Military Medical University, Xian 710032, China)

　　ABSTRACT: Objective  To observe the therapeutic efficacy of metformin and rosiglitazone for insulin resistance and βcell function in patients with simple obesity. Methods  Forty cases of simple obesity with hypertension, hypertriglyceridemia, hyperinsulinemia but normal sugar tolerance were divided into metformin and rosiglitazone treatment group and metformin treatment group, and then cured for 6 months and observed for their blood pressure, blood fat, body mass index (BMI) and insulin level before and after treatment. Results  Metformin and rosiglitazone could decrease blood pressure, blood fat, body mass index (BMI) and fasting insulin level obviously, and postmeal insulin changes were obvious (P<0.05). In metformin treatment group , blood pressure and triglyceride and BMI were also decreased significantly (P<0.05), but fasting and postmeal insulin level did not change so notably as those in metformin and rosiglitazone treatment group (P<0.05). Conclusion  Metformin and rosiglitazone can increase insulin sensitivity and recover βcell function in patients with simple obesity accompanied by insulin resistance, hypertension and hypertriglyceridemia, so the combination has an obvious therapeutic action in patients with simple obesity.

　　KEY WORDS: simple obesity; metformin; rosiglitazone; βcell function

随着社会进步和生活水平提高，以胰岛素抵抗为特征的代谢综合征的发病率显著升高，其中肥胖、高血压以及脂质代谢紊乱等因素可导致患者心脑血管疾病发病率和死亡率增高。人类肥胖与胰岛素抵抗、糖代谢异常密切相关[1]，空腹血糖异常(IFG)及糖耐量减退(IGT)患者均存在β细胞功能异常，血糖“正常”的单纯性肥胖症患者存在胰岛素抵抗与β细胞功能异常，且二者可同时存在；高游离脂肪酸(FFA)血症也可导致胰岛素抵抗与β细胞功能异常。我们用二甲双胍和罗格列酮对伴胰岛素抵抗的高血压、高三酰甘油血症的单纯性肥胖症患者的代谢指标及β细胞功能予以观察，旨在探讨其对单纯性肥胖症患者的治疗作用及机制。

　　1  对象与方法

　　1.1  对象  依据2003年卫生部“中国成人超重和肥胖症预防控制指南(试用)”成年人肥胖诊断新标准。选择2004年6月-2006年6月门诊年龄21-37岁的单纯性肥胖症患者40例，入选标准为体重指数(BMI)>28kg/m2，腰臀比(wHR)>0.9。随机分为二甲双胍和罗格列酮联合治疗组(治疗组)2l例，BMI(32.1±1.3)kg/m2，年龄21-36(24.0±4.0)岁；二甲双胍治疗组(对照组)19例，BMI(31.3±1.1)kg/m2，年龄22-38 (25.0±3.0)岁。所有受试者血、尿常规及肝、肾功能均正常，均排除急、慢性感染性疾病、免疫性及肿瘤等疾病，近半年未服用过任何可能影响胰岛素敏感的药物如糖皮质激素、利尿剂及β受体阻滞剂。两组均经B超及实验室检查排除继发性肥胖。入选的两组患者，在年龄、性别、体重指数、血压、甘油三酯水平、空腹胰岛素水平等情况无统计学差异。两组均控制饮食、加强运动，二甲双胍500mg，每日3次，治疗组加用罗格列酮4mg，每日1次；两组均观察6个月。

　　1.2  测定方法

　　1.2.1  血糖  空腹禁食8h以上，进行75g葡萄糖口服糖耐量测定，用血浆以全自动生化分析仪测定。

　　1.2.2  胰岛素、C肽  均采用放射免疫方法于服用葡萄糖后0h，1h，2h，3h分别测定。

　　1.2.3  胰岛素抵抗指数(HOMAIR)  采用公式FPG×FINS/22.5并取其自然对数值(FPG为空腹血糖，FINS为空腹胰岛素)[2]。

　　1.2.4  体脂  采用TANITA体脂仪(TBF300型)专人测定。

　　1.2.5  血浆中游离脂肪酸  采用高效液相色谱法[3]。

　　1.2.6  观察治疗前后患者血压、血脂、体重指数和β细胞功能等的变化。

　　1.3  统计学方法  所有数据用(±s)表示，用SPSS10.0软件分析，组内治疗前后比较用配对t检验，两组间比较用两独立样本t检验，检验水准为α=0.05。

　　2  结果

　　2.1  肥胖相关代谢指标变化  两组治疗后体重指数、腰围(WC)、体脂含量及舒张压较治疗前均有明显降低(均P<0.05，表1)；两组甘油三酯水平在治疗前后及两组间比较差异均无统计学意义(P>0.05，表1)，血浆游离脂肪酸在治疗前后及两组之间比较均有显著性改变(P<0.05，表1)。

　　2.2  胰岛素抵抗与β细胞功能指标变化  二甲双胍和罗格列酮治疗组在治疗后胰岛素、C肽、胰岛素敏感指数有显著降低(均P<0.05，表2)；二甲双胍对照组治疗后胰岛素、C肽、胰岛素敏感指数也有显著降低(均P<0.05)；但两组比较二甲双胍和罗格列酮治疗组有显著性差异(P<0.05，表2)。

　　表1  肥胖相关代谢指标的变化（略）

　　Table 1  Clinical data, laboratory data, serum levels of lipids and free fatty acids in the two groups

　　*P<0.05 vs. control; △P<0.05 vs. before treatment in the same group. control: metformin group; treatment: metformin+rosiglitazone group. 1mmHg=0.133kPa

　　表2  β细胞功能指标的变化（略）

Table 2  HOMAIR and β cell function in the two groups

　　*P< 0.05 vs. control; △P<0.05 vs. before treatment in the same group; CP: CPeptid. control: metformin group; treatment: metformin+rosiglitazone group

　　3  讨论    　　单纯性肥胖症患者胰岛素抵抗与β细胞分泌功能异常同时存在并相互作用，早期可表现为糖耐量正常而不出现血糖增高，这阶段注意改善生活方式、有效控制体重或应用药物干预有可能预防发展为糖耐量异常或糖尿病。当体重减轻时，不仅组织对胰岛素的敏感性提高，而且能改善高胰岛素血症。肥胖症患者腹腔内脂肪量增加，对胰岛素敏感性下降，胰岛素抑制脂肪分解作用减弱，大量游离脂肪酸从脂肪组织中逸出进入血液循环；游离脂肪酸增高还可使肝糖产生及输出增多，导致空腹血糖升高及高胰岛素血症；此外，血游离脂肪酸升高能抑制胰岛素IRS一1/PI一3K信号转导通路，致外周组织葡萄糖转运障碍，产生胰岛素抵抗[1]。    　　二甲双胍对超重糖尿病患者可降低血糖而不引起低血糖，亦不增加体重；还可降低血管并发症发生，预防和减轻胰岛素抵抗，减轻高胰岛素血症，降低游离脂肪酸；降低血清甘油三酯、极低密度脂蛋白、胆固醇和载脂蛋白B；对于以肥胖、高血压、高甘油三酯血症、高胰岛素血症为标志的代谢综合征有良好的治疗和预防作用。因此，被推荐为糖尿病肥胖患者的一线降糖药物[4]。国外已将二甲双胍联合控制饮食作为一种新的减肥方法[6]。    　　罗格列酮主要通过结合和活化过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)起作用。PPAR被激活后通过诱导脂肪生成酶及与糖代谢调节相关蛋白的表达，促进脂肪细胞和其他细胞的分化，并提高细胞对胰岛素作用的敏感性，减轻胰岛素抵抗，被公认为是治疗伴有肥胖的2型糖尿病的首选。    　　胰岛素抵抗是触发高血糖的主要因素，在临床诊断2型糖尿病前15-20年已存在且贯穿疾病始终[6]。它不仅是2型糖尿病及其心血管并发症的发病根源，也能引起脂质、蛋白质代谢的紊乱，从而导致肥胖、糖尿病、高血压、高血脂等代谢综合征[7]。本研究发现，在单纯性肥胖症患者中应用二甲双胍和罗格列酮比单用二甲双胍治疗后不但更明显控制体重，减轻肥胖，而且明显改善β细胞功能和降低血胰岛素水平。对患者的舒张压也有明显的降低作用，具体机制尚不完全明了，可能与改善胰岛素的敏感性和降低游离脂肪酸，抑制脂质的合成及动脉内膜平滑肌细胞增殖，改善动脉粥样硬化的发生发展等作用有关。与二甲双胍组对比，空腹及服糖后胰岛素、C肽和胰岛素抵抗指数也明显降低，表明胰岛素抵抗得到显著的改善。所以，二甲双胍和罗格列酮联合应用于胰岛素抵抗的干预治疗，阻止胰岛素抵抗的进一步发展。    　　另外，二甲双胍和罗格列酮对伴胰岛素抵抗的高血压、高血脂患者也有明显的降压、降脂作用，无低血糖、谷丙转氨酶升高、心力衰竭等不良反应，可用于伴胰岛素抵抗的高血压、高血脂的辅助治疗，尤其是对降压药、降脂药效果不佳者可联用二甲双胍和罗格列酮，会取得较好的疗效。单纯性肥胖症患者在血脂正常时游离脂肪酸水平已经升高，表明在反应机体脂代谢情况方面，游离脂肪酸的变化比甘油三酯和胆固醇脂的变化更敏感。血中游离脂肪酸水平增高引起脂毒性，脂毒性是引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌下降的原因，它的危害主要是引起糖尿病[8]。本临床观察结果表明，单纯性肥胖症患者的甘油三酯水平在治疗前、后虽然无显著差异，但血游离脂肪酸水平经治疗后明显降低，从而减轻对β细胞的脂毒性作用。    　　总之，二甲双胍和罗格列酮对以胰岛素抵抗为基础、糖耐量正常的伴有高血压和高血脂的单纯性肥胖症患者能显著改善代谢指标、胰岛素抵抗及β细胞功能。

【参考文献】  　　[1]Dresner A, Laurent D, Marcucci M, et al. Effects of free fatty acids on glucose transport and IRS1associated phosphatidylinositol 3kinase activity [J]. J Clin Invest, 1999, 103(2):253255.

　　[2]李光伟，潘孝仁，Lillioja S. 检测人群胰岛素敏感性的一项新指数 [J]. 中华内科杂志, 1993, 32(10):656660.

　　[3]李伶，魏锡文，杨刚毅，等. 高效液相色谱法测定人血浆中的游离脂肪酸 [J]. 分析仪器，1996, 3(1):3739.

　　[4]杨文英，林丽香，齐今吾，等. 阿卡波糖和二甲双胍对IGT人群糖尿病的预防效果——多中心3年前瞻性观察 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2001, 17:131133.

　　[5]Mogul HR, Peterson SJ, Weinstein BI, et al. Metformin and carbohvdrate—modified diet: a novel obesity treatment protocol: preliminary findings from a case series of nondiabetic women with midlife weight gain and hyperinsulinemia [J]. Heart Dis, 2001, 3(5):285287.

　　[6]Marx TL, Mehta AE. Polycystic ovary syndrome：pathogenesis and treatment over the short and long term [J]. Cleve Clin J Med, 2003, 70:3l45.

　　[7]Beckman JA, Creager MA, Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology and management [J]. JAMA, 2002, 287(19):25702581.

　　[8]杨文英. 从脂毒性到糖尿病再到血脂异常 [J]. 国外医学(内分泌学分册), 2004, 27(4):287288.