乳腺癌内分泌治疗新进展

作者：顾晓怡，李苏宜    作者单位：东南大学 附属中大医院，江苏 南京 210009

【关键词】  乳腺癌； 内分泌治疗； 综述

    乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率逐年递增，已居我国女性恶性肿瘤发病率第一位。关于乳腺癌的治疗，目前主要采取以手术为主，化疗、放疗、内分泌治疗和分子靶向治疗等为辅的综合治疗模式。内分泌治疗在乳腺癌治疗中的地位越来越受到人们的重视,本文中作者就近年来乳腺癌内分泌治疗临床研究新进展作一综述。

    乳腺癌患者是否选择内分泌治疗，要结合患者的年龄、激素受体状况、月经状态及疾病进展速度等因素而定。对年龄>35 岁、雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)阳性、绝经后、术后无病生存期（DFS）>2年、仅有骨和软组织转移或无明显症状的内脏转移，如非弥漫性的肺转移和肝转移、肿瘤负荷不大、不危及生命的其他内脏转移的患者应首选内分泌治疗。

    1  内分泌治疗的基本药物

    内分泌治疗的基本药物有抗雌激素类、芳香化酶抑制剂、促黄体生成素释放激素类似物、雌或雄激素和孕激素。

    他莫西芬（TAM）是目前应用最为广泛的内分泌药物，一度是内分泌治疗的金标准。EBCTCG进行的一项荟萃分析囊括了55个TAM的辅助治疗临床研究，包括37 000例患者，结果显示，乳腺癌术后辅助TAM治疗可以降低复发风险26.4%,降低死亡风险14.5%,且服用5年的效果优于用药1年和2年,差异有统计学意义(P<0.01);TAM对绝经前后患者都有效,疗效无统计学差异(P>0.05)；NSABPB-14临床试验对2 818例淋巴结(-)、ER(+)的乳腺癌病人使用5～10年TAM，与无治疗对照组比较,TAM组5年及10年DFS分别是82%及78%；总生存期（OS）10年明显低于5年使用TAM者。因而国际癌症协会建议对早期乳腺癌TAM服用时间为5年，但对于淋巴结(+)者的TAM使用时间并未明确。ER阳性和ER不明者服用TAM均可降低复发和死亡风险，且对侧乳腺癌发生率明显下降。

    第3代芳香化酶抑制剂(AIs)的出现使乳腺癌内分泌治疗从TAM时代走向AIs时代，AIs已经成为绝经后乳腺癌的标准辅助治疗，并已用于绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌（MBC）的二线或一线治疗。国际多中心临床研究证明，AIs作为二线药物治疗TAM治疗失败后的MBC，疗效明显优于甲羟孕酮（MPA），且副作用较MPA明显降低。作为MBC内分泌治疗的一线药物，第3代AIs亦明显优于TAM。

    1.1  MPA与TAM

    EORTCⅢ期临床试验比较了持续服用TAM、间断服用TAM和间断服用TAM后改服MPA 3组的差别，发现DFS 11.0个月 vs 8.0个月 vs 10.8个月，OS 12.5个月 vs 13.2个月vs 24个月，说明持续服用TAM及改用MPA均延长了PFS，提高了OS［1］。

    1.2  来曲唑与TAM

    3组比较来曲唑与TAM作为一线药物治疗绝经后MBC的Ⅲ期临床试验，已经大大动摇了TAM作为MBC一线药物的地位。Mouridsen ［2］主持的025号试验，入组907例患者，其中来曲唑组453例、TAM组454例，随访18个月，中位疾病进展时间为9.4个月vs 6.0个月（P=0.000 1）；有效率为30% vs 20%（P=0.000 6）；临床受益率为 49% vs 38%  (P=0.001)；治疗失败时间为9.1个月vs 5.8个月（P=0.000 1），差异均有显著性，表明来曲唑的疗效明显优于TAM。BIG 1-98试验入组患者8 026例，中位随访26个月，来曲唑组5年无病生存风险较TAM组降低19%，并可降低远端复发和对侧乳腺癌发生率，对接受化疗而未接受放疗具有淋巴结转移的患者疗效更好［3］。MA-17试验对完成TAM辅助治疗5年后再加用来曲唑的疗效进行了观察,共有5 187例ER(+)患者参与, 分为来曲唑组和安慰剂组，随访30个月TAM序贯来曲唑组和单用TAM组的4年无病生存率分别为93％和87％（P<0.001）［4］。

    1.3  阿那曲唑与TAM

    德国Kaufmann等［5］进行的ARNO 95研究共纳入979例平均年龄为60岁的早期乳腺癌绝经后妇女(97%激素受体阳性,74%淋巴结阴性),其中489例在服用TAM 2年后(无复发)被随机换用阿那曲唑,490例服用TAM后继续治疗3年，中位随访30.1个月。该研究结果显示,换用阿那曲唑组患者的DFS (HR= 0.66, P=0.049)和OS(HR=0.53, P=0.045)有显著改善;ATAC试验［6］ 共纳入979例绝经后受体阳性的早期乳腺癌患者(阿那曲唑或TAM单独或联合试验)，随访68个月的结果显示，与TAM相比，术后即开始阿那曲唑辅助治疗，肿瘤复发率减少3.7%，对侧乳腺癌转移危险降低53％，此外，一些严重不良事件如子宫内膜癌（P=0.02）、缺血性脑血管病（P=0.03）以及静脉血栓形成（P=0.000 4）发生率，阿那曲唑组明显低于TAM组。

    1.4  依西美坦与TAM

    IES［7］试验纳入73例乳腺癌患者，随机分为依西美坦组和TAM组，治疗时间为3年。临床有效率为89％vs 57％（P<0.05）,超声有效率为69％vs 41％（P=0.088），保乳手术率为39％vs 11％（P<0.05）。IES 031［8］ 试验纳入4 724例绝经后受体阳性的乳腺癌患者,术后先用TAM 2～3年后随机分为依西美坦组和TAM组,中位随访30.6个月,两组的无瘤生存率为91.5% vs 86.8%,且依西美坦组无远处转移的生存率也高于TAM组(HR=0.66,P=0.000 4)。美国Mamounas等［9］报道了NSABP B-33试验的结果。该试验将1 598例TAM治疗≥5年的T1～3N0～1M0期绝经后乳腺癌患者随机分成两组,给予依西美坦或安慰剂治疗2年。试验期间,由于MA-17试验结果显示,来曲唑可显著改善已接受TAM治疗5年的绝经后乳腺癌患者的无病生存率,因此中止了随机双盲,并将依西美坦的治疗时间延长至5年。中位随访30个月。 依西美坦组和安慰剂组的无病生存率为91% vs 89%(P=0.07),无复发生存率为96% vs 94%(P=0.00 4),但总生存率相似;该试验由于受MA-17试验的影响,没有达到原先设计的随机、双盲要求,且例数有限,随访时间也较短,因此两组患者没有表现出总生存率方面的差异,这还有待今后进一步观察总结。 

    1.5  氟维司群与依西美坦

    瑞士Perey等［10］报道了SGCCRT Ⅱ期试验结果。该试验在一线非类固醇类AI治疗失败的绝经后进展期乳腺癌患者中,比较了氟维司群与依西美坦作为二线治疗药物的效果。结果显示,氟维司群组与依西美坦组在DFS(3.4个月vs 3.6个月)、总有效率(37% vs 28%)、临床获益率（CBR）和不良反应方面,均无显著性差异。这表明,氟维司群可作为一线非类固醇类AI治疗失败后绝经后进展期乳腺癌患者的治疗选择之一。

    2  内分泌治疗的药物选择

    当ER或PR阳性时需根据患者是否绝经选择合适的内分泌药物。

    对于绝经后的MBC，一线内分泌治疗药物首选AI，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦。首选芳香化酶抑制剂治疗失败后，可以考虑化疗；如适合继续采用内分泌治疗时，可以选择PR或ER拮抗剂。美国学者Ingle等［11］报道了NCCTGT N0032Ⅱ期研究结果，80例应用ER拮抗剂氟维司群解救治疗既往至少2次内分泌治疗失败的乳腺癌患者，可评价疗效的为77例，11例(14.3%)部分缓解，16例(20.8%)稳定超过6个月，CBR 35%。因而对既往内分泌治疗失败的晚期乳腺癌患者，该药为一个毒性较轻、疗效肯定的治疗选择。

    绝经前的MBC可以首选化疗，如化疗失败或疾病适合或需要内分泌治疗时，可以选用LHRH类似物戈舍瑞林和亮丙瑞林进行药物性卵巢去势后联合AIs治疗。对绝经前激素受体阳性的高危复发病例，卵巢切除虽能提高生存率，但由于手术的副作用及对患者心理的影响，故选用药物性卵巢去势。IBCSG试验Ⅷ［12］结果提示，对绝经前或围绝经期病人，如果淋巴结阴性，特别是ER阴性或弱阳性时，化疗的疗效较好。相反，如果淋巴结阴性而ER阳性时，戈舍瑞林与加或不加化疗的疗效相似。关于戈舍瑞林辅助临床试验，迄今ZEBRA等5组结果显示:（1）对ER阳性患者,戈舍瑞林与CMF方案的疗效相似。（2）戈舍瑞林加TAM的疗效优于单用CMF方案。（3）CAF加戈舍瑞林加TAM的疗效优于CAF加戈舍瑞林。（4）CAF与CAF加戈舍瑞林相比,趋势显示后者更有效,但无统计学差异(P=0.06) ［13-15］。

    各种年龄的MBC均可选用TAM和孕激素治疗，而对激素受体阳性乳腺癌患者，TAM辅助治疗5年仍是标准化治疗方案［16］。

    3  内分泌治疗的疗效评价

    内分泌治疗的疗效与肿瘤细胞的激素受体状态密切相关，ER与PR均阳性者有效率为60%～70%，ER或PR阳性有效率为30%～40%，两者均阴性有效率小于10%。另外，内分泌治疗的疗效还受肿瘤转移部位和绝经时间长短等因素的影响。因起效较慢，需服药2至3个月后才能见到肿瘤缩小，如肿瘤无明显进展，服药16周后需评价疗效。联合用药的疗效并不优于单一用药。

    乳腺癌的治疗已进入一个全新的时代，内分泌治疗在乳腺癌治疗中的地位越来越受到人们的重视。综上所述，乳腺癌的内分泌治疗具有毒副反应小、有效期长和治疗期间患者生存质量较高等特点，其作为预防乳腺癌术后复发转移的辅助治疗和已经复发转移患者的解救治疗，均取得了可喜的疗效，为今后乳腺癌的治疗提供了一种安全有效的方法。然而，如何提高乳腺癌内分泌治疗的疗效及克服耐药仍是有待研究的课题。

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