终末期肝病中的急性肾损伤与肝肾综合征

肾脏并发症是严重肝病尤其是终末期肝病中最常见的并发症。其中,肝肾综合征被2007年国际腹水联合会(IAC)定义为肝硬化而非急性肝衰竭的并发症。新近,按肾功能不足的广度可依次分为肾衰竭、急性肾衰竭/急性肾损伤及HRS。RF包括慢性肾衰竭及ARF,由于慢性肾衰竭所占比例很低(约5%),故在肾衰竭目前倾向于从AKI角度进行研究,并将HRS纳入其中。　　一、AKI与HRS的定义及相互关系　　(一)ARF、AKI及HRS:轻度肾功能损伤即可导致ARF发病率及病死率的增加,故国际肾脏病和急救医学界趋向于用AKI来取代ARF的概念。重新命名更能贴切反映疾病的基本性质,对于早期诊断、早期治疗和降低病死率具有更积极的意义。有报道在住院肝硬化患者中RF约占20%,慢性肾衰竭占1%,AKI占19%,相当于RF总数的95%。因此,从AKI角度研究更具代表性,更为恰当,既包含了轻重不等的肾损伤,又包含了肾前性、肾内性及肾后性三类,还包含了容量反应性与非容量反应性(即HRS)。为此,本文将从包括HRS在内的AKI角度进行介绍。　　(二)HRS:HRS主要由于肾脏有效循环血容量不足等因素所致,肾脏无病理性改变,表现为自发性少尿或无尿、氮质血症、稀释性低钠血症和低尿钠。肝硬化时合并顽固性腹水且未获得恰当治疗时可出现IIRs,其发病与下列因素有关:①大量腹水时或因进食减少,呕吐,腹泻,利尿剂应用不当,使循环血量减少,肾小球滤过率及肾血流量下降;②肝衰竭时肝脏对血液中有毒物质清除能力下降,加重了肾损害。功能性肾衰竭持续存在和发展,也可导致肾脏实质性损害,从而导致急性肾衰竭。　　(三)AKI与HRS的关系:HRS是AKI的一种功能形式,它常发生在中晚期肝硬化患者。在肝硬化患者诊断AKI的部分病例中,HRS是肾衰竭的主要原因。AKI的判断标准定为患者血清肌酐(SCr)突然增加≥3mg/L(≥26.4umol/L),或增加≥50%(达到基线值的1.5倍)。肝硬化并发ARF常与AKI混淆,后者最常见的原因有肾前性氮质血症(容量反应性肾前性AKI)、急性肾小管坏死和HRS三种。由于肝硬化的进行性血管扩张状态导致了相对低血容量和肾脏低灌注,肝硬化失代偿患者一旦有效血容量减少,则极易加速AKI进展。HRS可自发产生,但出现加重血管舒张的事件如自发性细菌性腹膜炎时,则易被诱发。　　二、AKI和HRS的发病机制　　肝硬化的高动力性循环是一种进展性的舒血管综合征,肝硬化患者常有“四肢变暖、皮肤蜘蛛痣、脉压增加、甲床的毛细血管搏动”。进展性的血管扩张(包括内脏的和系统的)是许多肝硬化并发症,特别是肾脏并发症的关键因素。肝硬化中内脏的和全身的血管扩张是门静脉高压的结果,虽然其他分子也参与了这个复杂的过程,但主要归因于一氧化氮的过度产生。血管扩张导致了有效血容量的减少(相对血容量不足)以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统和非渗透性的血管加压素等神经介质系统的激活。相对血容量不足先导致水钠潴留(腹水形成),增加了血管内容量和心输出量。随着肝硬化的进展,血管扩张恶化和血管收缩系统的激活导致肾血管收缩和肾血流量减少。此外,如同高心输出量综合征的其他情况,心脏不足以维持灌注压(高输出性t心力衰竭),进一步造成肾血流量降低和肾衰竭。有人认为交感神经系统造成肾自动调节曲线右移,使肾血流依赖于肾灌注压,这进一步造成了肾衰竭的进展。　　虽然肝硬化患者自发性肾衰竭的发展和高动力性循环表明了HRS的存在,但它通常仍然在一个突发事件之后出现。在高动力性循环环境中,迅速的液体丢失(胃肠道出血或腹泻)或脓毒症/全身性炎症反应相关的血管扩张综合征导致有效动脉血流量进一步减少,以及肾血管收缩和肾前性急性肾损伤。通过循环休克的发展,可造成真正的肾衰竭及肾小管损伤。电子显微镜或急性肾小管坏死的尿标志物都证明了像IIRs中的剧烈的肾血管收缩能分别造成肾小管缺血和坏死。这些正是AKI与HRS难以完全分割的重要理论基础,这一点还反映在以下方面:　　(一)外周围动脉扩张假说与“二次打击”:Lata提出介导HRS发病的“二次打击”学说:肝功能障碍、肝窦性门静脉高压致内脏血管扩张是HRS形成的基础,即“第一次打击”;各种导致有效循环血量下降或肾血管收缩的因素(如体液丢失、细菌感染、肾毒性药物等)可促进HRS的发病,即“第二次打击”。肾内血管收缩物质与血管扩张物质的动态平衡被破坏,肾脏可分泌多种收缩和扩张肾血管的物质二者保持动态平衡,维持肾灌注和肾功能正常。严重肝病患者肾脏分泌血管收缩物质(如血管紧张素B、血栓素A2、腺苷、内皮素1、白三烯E4、脂质过氧化物等)的活性超过其分泌的血管舒张物质(如血管舒缓肽、激肽等)活性,上述平衡即遭破坏,肾血管明显收缩导致HRS。　　(二)血流动力学异常的影响:肝硬化早期存在高动力循环状态,表现为外月阻力下降以及心输出量增加。然而,当出现HRS时,患者心排出量降低。由此认为:肝硬化患者循环功能受损主要是动脉舒张以及心输出量下降二种因素联合作用的结果,最终导致肾脏低灌注和HRS的发生。内皮素-1是目前最有效的血管收缩因子,经肿瘤坏死因子α等炎症因子,以及血管紧张素Ⅱ、抗利尿激素、内毒素刺激后的内皮细胞、系膜细胞等肾脏固有细胞可合成内皮素△,导致强烈的肾血管和系膜收缩,引起肾脏血流量和肾小球滤过率下降。　　(三)感染:内毒素可引起外月血管扩张,在肾内侧可介导血栓素A2和白三烯的合成,导致肾血管收缩,对HRS的形成亦具有重要作用。急性肝衰竭患者在疾病的早期阶段常发生严重感染,感染率可高达80%。肝衰竭时肝脏解毒能力降低,导致内毒素以及细胞因子大量进入体循环,引起全身性炎症反应综合征和脓毒症,最终可导致多脏器功能衰竭,包括HRS的发生。　　三、AKI及HRs的诊断与分型(一)AKI的诊断与分型(分期):AKI诊断设立的意义是突出实用性,我们总结1264例肝硬化患者中有15%发生肾衰竭,与国外报告相似,但肝衰竭中急性肾小管坏死和肾小球肾炎所占比例低于国外。根据近来对AKI的共识,SCr水平增高达到诊断标准才治疗似乎并不恰当,因为sCr基线是AKI可否逆转的预测因子,且SCr基线每上升1喇&,AKI逆转的可能性就下降39%。因此,AKI的治疗应该从早期就开始,即在SCr增加1.5倍的时候即应着手。　　(二)HRS的诊断与分型:HRS属于排除性诊断,反复全程监测SCr,对于早期确诊具有十分重要的意义。2007年IAC出台了HRS诊断标准为:①肝硬化合并腹水;②s0水平超过133um0l/L(1.5mg/d);⑤在应用利尿剂及白蛋白扩容治疗2d后,SCr水平无改善(降低到133umol/L以下,白蛋白的推荐剂量为每日1g/kg,最大可达每日100g);④无休克;⑤近期无肾毒性药物使用史;⑥无间质性肾脏疾病如蛋白尿>500mg/d、血尿>50个红细胞/高倍镜视野或(和)肾脏超声异常。与1996年的诊断标准相比,其主要差别在于:①肌酐清除率被弃用;②对于存在细菌感染而无感染性休克的患者发生的肾衰竭,现在被认为是HRS;⑤血浆容量扩增应使用人血白蛋白而不是等渗盐水;④次要标准被去除。　　就肝衰竭合并HRS而言,⒛07年的诊断标准并非完美。虽然同是针对肝硬化患者而制定的,2007年的诊断标准中仅提及肝硬化合并腹水的患者,而1996年的诊断标准则明确指出,HRS发生于存在进行性肝衰竭和门静脉高压的急、慢性肝脏疾病患者。急性肝衰竭患者病情发展快,部分患者在死亡或进行肝移植前,SCr水平虽较基础水平升高2倍,但尚未达到1.5mg/dl,且可能更难达到1型HRS的2.5mg/dl的标准,这使临床上对于此类患者的判断更加困难。有研究者利用肝移植术前SCr为⒉0mg/dl的判断标准,发现了更多的1型HRS患者,同时能够排除那些可能存在可逆性肾功能不全的患者。由于人血白蛋白半衰期较长,在急性肝衰竭早期下降不明显,此时使用人血白蛋白扩容时应慎重,避兔出现急性心功能不全。此外,急性肝衰竭患者通常表现为严重的凝血功能障碍,部分患者可能出现超过诊断标准的镜下血尿,但并不代表他们就存在肾实质性疾病,此时可通过相差显微镜检查尿中红细胞形态来判断。　　由于日常临床工作中约1/3的HRS患者并非完全符合IAC诊断标准,因此为争取及早进行治疗,常在SCr未达到诊断标准时就做出HRS的初步诊断。HRS分为1型与2型,分型标准主要基于致病表现及主要致病原因的不同。1型HRS的特征为快速进展的肾衰竭,sCr在2月内升高超过基础值2倍,达到⒉5mg/dl(226umol/L)以上。1型IIRs发生常与某一诱发因素有时间上的关联,其中sBP是最常见的诱发因素(30%的sBP患者可发生1型HRS)。1型HRS也可在2型HRS基础上发生。2型HRS是一种继发于严重肾灌注不足的功能性肾衰竭,其特点为在无其他肾衰竭潜在诱因的情况下,肾功能中度下降,sCr为133~226umol/L(平均诊断水平为177umol/L)。2型HRS发生于肝硬化极晚期,常伴有循环功能的进一步恶化。临床表现为动脉压显著降低,钠水潴留极其明显,大部分患者对利尿剂抵抗,伴有明显低钠血症的顽固性腹水。然而,2型HRS预后略优于1型HRS,患者出现肾衰竭后6个月病死率约为50%。　　(三)AKI与HRS在诊断上的差异:我们总结两者的差异如下:①HRS是肝硬化伴腹水,sCr133umol/L(15mg/L),且排除肝病本身以外的因素(如利尿剂、休克、肾毒性药物等)的影响;②AKI是sCr突然增加≥26.4umol/L,或较基础值升高≥50%(达到基线值的1.5倍),不用除外其他因素的影响(是否容量反应性),因而包含HRS;⑤HRS诊断看似容易,实则困难,因为要排除肝外因素并不容易;而AKI的诊断不难,但处理须区别病因网。总之,AKI包含了HRS,设立AKI诊断的意义是突出实用性,有助于临床的及时干预。　　四、AKI与HRS的治疗(一)AKI的治疗:AKI的治疗除了去除诱因、营养支持和容量控制等对症治疗外,并无特别有效的药物。多巴胺能激动剂、利尿剂和利钠肽等或能减轻实验性AKI,但并未得到广泛认可和应用。AKI的特殊治疗方法主要是针对可能的原因和发病机制。其中,血管收缩剂是治疗HRS的有效过渡疗法;而对于难治性患者,肝移植是合理的选择。具体治疗方案参见本刊2012年7期。　　(二)HRS的治疗:HRS属于AKI发展到后期的结果,常继发于过度血管扩张引起的肾脏血管收缩,与肾脏实质受损无关。合并腹水1年及5年的肝硬化患者HRS发生率分别约为20%及40%,且有显著水钠潴留及血管收缩系统激活的患者发生HRS几率最高。　　1.HRS的药物治疗:无论是1型还是2型HRS,血管收缩药物都是优先选择的治疗方式,包括特利加压素、去甲肾上腺素及多米君,特利加压素可作用于内脏血管平滑肌细胞表面的抗利尿激素V1受体,而去甲肾上腺素及多米君可作用于平滑肌细胞表面的α1型肾上腺素能受体。这些药物可很好地改善循环功能及动脉血管充盈不足,减轻内源性血管收缩系统活化,提高肾脏血流灌注及肾小球滤过率。　　欧洲肝病学会的指南中将特利加压素(每4~6h1mg)联合白蛋白治疗推荐为1型HRS患者一线药物,治疗的目标是使SCr<133umol/L,而特利加压素治疗2型HRS的有效率约为60%~70%。临床中应根据SCr浓度调节药物剂量。Arroyo和Fernandez推荐的特利加压素使用方法为,初始每4h0.5mg静脉注射,假如sCr水平3d内降低小于30%。(上述指南为25%),剂量加倍。最大剂量时每日不超过12mg,白蛋白注射初始剂量每千克体质量1g,随后每日20~40g。对有应答的患者治疗需持续到SCr水平正常(<133umol/L)。还须同时监测中心静脉压,早期发现并处置药物不良反应。Boyer等使用白蛋白联合特利加压素治疗1型IIRs患者,发现对特利加压素应答及生存率最准确的预测指标是SCr水平,SCr(⒌0mg/dl时患者获益最大,而只在有平均动脉血压升高的患者中观察到HRS缓解。Gluud等的研究结果显示,特利加压素联合白蛋白可有效提高生存率,对1型HRS的缓解率在40%~50%。特利加压素引起的不良反应少见,主要为心血管功能障碍,其次是腹痛、腹泻、细菌感染等。美国肝病协会的指南只推荐使用米多君联合奥曲肽及白蛋白治疗1型HRS。　　虽然目前倾向于将特利加压素作为1型HRS患者的一线药物,但考虑患者的经济情况,新近Singh等将去甲肾上腺素与特利加压素做了一项随机对照研究,发现去甲肾上腺素与特利加压素一样安全有效,提示该药也是1型HRS患者的良好选择。　　2.HRS的肾脏替代治疗:目前肾脏替代治疗(RRT)技术仍是基于人工肝的治疗模式,对HRS患者采取RRT治疗,可一定程度上缓解那些等待肝移植的患者病情。由于RRT并不能改变HRS潜在的致病因素(肝病、内脏血管扩张所致肾血流量下降等),RRT并未被推荐为一线治疗方法囫。然而,连续或间断的RRT治疗对于那些对缩血管药物无效且伴有尿毒症、容量负荷、代谢性酸中毒或高钾血症的1型HRS患者十分有效。Wong等的研究显示,分子筛吸附并不能起到治疗并恢复肾功能的作用,也不能改善预后。使用普罗米修斯系统治疗对患者并发症发生率及远期生存率也无显著影响。　　3.HRS的肝移植及肝-肾移植治疗:HRS可影响肝移植的预后,具有更高的肝移植后发生并发症风险及更差的生存率。无论对于1型还是2型HRS,肝移植都是最终解决问题的途径。有研究表明,对于HRS患者,除了针对那些曾经受了长期的肾脏支持治疗的患者,进行肝肾同时移植比单独肝脏移植并无显著优点。单独的肝移植仍是当前治疗的首选,但对于已使用RRT(透析、血浆置换等)治疗达到6~8周的患者,指南推荐可采用肝-肾同时移植。临床上,对终末期肝病HRs患者,在考虑肝移植的基础上,仍须对1型或2型患者考虑不同的方式,优化临床治疗,从而改善患者预后及延长等待时间。　　五、AKI及HRS的预防　　AKI的高危患者包括糖尿病、高血压、冠状动脉性心脏病、周围血管病以及已知的肾脏疾病尤其是HRS患者等,应对其采取监测措施,以维持体液容量和血流动力学稳定,慎重选择治疗药物和诊断性操作,将接触肾脏毒素的机会降至最低。研究证实,N-乙酰半胱氨酸联合0.45%氯化钠溶液以及静脉输注碳酸氢钠均有助于预防造影剂相关的AK1。在任何可能引起AKI的诊治操作后均应主动监测肾功能,并让患者了解常见的非处方药物(如非类固醇抗炎药)也有肾毒性,以便尽量避免使用。　　HRS重点在于预防。对第二次打击的预防包括:在利尿治疗腹水时螺内酯不能超过400mg/d,速尿不超过160mg/d,如大剂量利尿剂治疗无效时,不应当继续增加利尿剂剂量。对肝硬化腹水在用利尿剂同时不应严格限钠,以防血钠过低诱发IIRS的发生。在反复放腹水之前,应检测SCr水平和群体反应性抗体来评估患者放液后是否容易发生循环功能不全。对放腹水者,放每升腹水应补给白蛋白6~8g。对急性胃肠道出血的患者须及时补足血容量,对伴腹水的肝硬化患者急性食管静脉出血时进行抗生素预防应用,减少自发性细菌性腹膜炎的发生率,死于败血性休克和肾衰竭者也将减少。　　低钠血症是失代偿肝硬化的常见并发症,而低钠血症、顽固性腹水与AKI包括Ⅱ型HRS等并发症常见相互关联及连续发展。从源头上处理低钠血症是预防后续并发症的关键措施。水钠潴留所致稀释性低钠血症是其常见原因,而现有的利尿剂均导致血钠排出,且临床上传统的补钠方法不仅疗效不佳,反而易于导致脑桥髓鞘溶解症。托伐普坦作为精氨酸加压素V2受体阻滞剂,可通过选择性阻断集合管主细胞V2受体,促进自由水的排泄,已成为治疗低钠血症及顽固性腹水的新途径。　　参考文献　　1.Garcia-Tsao 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