近10年肾脏病学领域的主要进展

近十年来,在肾脏病学领域中,慢性肾脏病(CKD)、急性肾损伤(AKI)和肾小球疾病的防治,以及肾脏替代治疗等方面均取得了巨大进步。这些成就与流行病学、遗传背景和临床病理表型研究等转化医学理念在肾脏病学领域中的贯彻与实施密不可分。值此《中华内科杂志》创刊⑽周年之际,我们对这些重要进展作—回顾。

一、肾脏病的流行病学研究

既往认为肾脏病是少见病。⒛02年美国肾脏基金会首次对于CKD进行了简明的定义并推荐应用基于血肌酐的肾小球滤过率估计公式(cGFR)来评价肾功能[1],成为CKD流行病学研究的里程碑。在人群中开展CKD的流行病学研究成为本领域研究的热点。为此国内建立了适于国人的cGFR估计公式并对影响公式可靠性的有关因素不断进行分析,并加以改良。在多数CKD的横断面调查中,采用eGFR(∞ml/mh和白蛋白尿作为CKD的诊断标准。美国的全国健康营养调查(NHANEs)1999-2004年的数据发现6O岁以上成年人中CKD的患病率高达17%。在我国,北京、广东和上海等大城市直至各省市、农村或少数民族地区相继开展了诸多CKD患病率的横断面研究。北京大学第一医院组织了13个省、市、自治区的肾脏病中心,采用严格抽样设计对近5万名中国成年人进行了中国CKD流行病学调查,研究结果发表。发现我国成年人CKD患病率为108%;罹患CKD的独立危险因素包括高血压、糖尿病、高尿酸血症和服用肾毒性药物等。尤其值得关注的是,我国CKD患者多为早期,人均收人高的农村地区成为CKD的新增长点[3]。由此可见,CKD已然成为常见慢性疾病,需要从公共卫生的角度予以防控。目前已进人CKD的队列和社区防治研究。

与CKD相对应的是AICI。既往临床上使用急性肾衰竭来描述肾功能急性减退,但其诊断标准不统一、不利于早期诊断。自2007年以来,国际上建议使用“急性肾损伤(acutc⒗tllley呐uly)”的概念取代急性肾衰竭以提高早期诊断率。美国重症监护病房患者AKI发病率高达臼2%c我国的单中心调查资料显示:综合性医院住院患者AKI发病率至少为338%,其中心脏外科手术后AKI的发生率达到312%[4]。来自心血管专科医院的资料还发现冠状动脉介人治疗术后对比剂肾病的发生率为44%;急性失代偿性心力衰竭患者AKI的发病率达到2%。但仍缺乏设计合理的对于院内、院外AII患病率及发病率的大规模调查资料。国内外对于AKI的早期诊断、判断预后的生物标志物如肾损伤分子1(KIMJ)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)、I⒈18和尿白蛋白等已有较多研究。

二、CKD的防治

CKD作为慢性进展性疾病,部分患者最终会进展至终末期肾病而依赖肾脏替代治疗。其次,在CKD伊始就伴随的高心血管疾病风险会随着CKD的进展而不断增加,因此美国心脏病协会将CKD列为心血管疾病的独立危险因素。最后,随着肾功能的下降,CKD罹患恶性肿瘤的风险增高、认知功能下降.国内的研究证实了CKD与上述预后的相关性。因此,CKD的防治刻不容缓。

南方医院侯凡凡等[5]⒛06年在ⅣE昭JJ腕d发表了针对晚期CKD患者应用血管紧张素转换酶抑制剂贝那普利的RCT研究,发现该药物可将患者进人透析的时间延长1倍,且耐受性良好。研究结果有待在更多患者中进行验证。十年来国际肾脏病学领域对于肾性高血压的治疗、矿物质代谢异常,特别是高磷血症、贫血等均开展了大量高质量的RCT研究,在此基础上发布了有关的各项临床指南。国内外针对CKD防治的实验研究涉及肾纤维化发病机制及其生物标志物的探讨,晚期糖基化终末产物和衰老机制以及中药、低蛋白饮食添加酮酸制剂等延缓肾脏纤维化的作用和机制研究。

三、主要肾小球疾病的诊治[10]

1 IgA肾病:近十年来,国内外学者证实IgA肾病患者血清毛A1分子糖基化缺陷与肾脏临床病理表型和疾病进展密切相关,并可预测患者预后。我国学者明确了圪A1分子糖基化酶的S%GALNAC2和C1GALT1基囚变异决定圯A肾病的易感性并进行了功能和表型验证,参与了美国学者领导的IgA肾病全基因组易感基囚筛查(GWAS)研究。随后,中山大学余学清等完成了基于汉族人群的GWAS研究。除验证了前述GWAS研究的部分结果外,还发现了2个新的易感基因位点[n]。国内首先建立了简明塘A肾病临床病理评价系统;随后参与了国际Ox允rd病理分型[12]并利用国人资料对该分型进行了验证:发现节段性肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化是终末期肾病的独立危险囚素。

国内RCT研究发现在抑制血管紧张素转换酶的基础上应用糖皮质激素对降尿蛋白及保护肾功能具有肯定的疗效。在此基础上,北京大学王海燕牵头的一项国际多中心随机双盲对照试验:TEsTING研究于⒛12年5月在全球正式启动,旨在进一步评价糖皮质激素治疗坨A肾病的疗效和安全性。其他国内外的研究分别提示霉酚酸酯、来氟米特等免疫抑制剂的疗效,均有待进一步大宗病例RCT研究证实。

2狼疮性肾炎:2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(IbN/RPS)制定的狼疮性肾炎病理分型系统i141已经在国内外广泛应用。国内学者发现新月体形成、肾间质病变和肾血管病变等在BN/RPS分型中尚未被重视的病变均可独立影响患者预后,为进一步改良该病理分型提供了基础。

21世纪初,来自中国香港的RCT研究发现霉酚酸酯治疗增生性狼疮性肾炎有效,随后由我国学者参与的国际多中心RCT研究予以证实。此外,国内多中心对照研究证实了来氟米特治疗增生性狼疮性肾炎的疗效和安全性;报告了部分患者应用他克莫司治疗增生性狼疮性肾炎的经验。南京军区总医院提出了多靶点治疗狼疮性肾炎[I6j的理念并正在组织更大规模的临床研究加以验证。

3,新月体性肾炎:近十年来,国内外对引起新月体性肾炎的主要疾病抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关小血管炎和抗肾小球基底膜(GBM)病的认识得以大幅提高。国人主要以抗髓过氧化酶(MPo)抗体阳性的显微镜下型多血管炎为主。针对人类白细胞抗原(HLA)等位基因的研究发现HLA DRB1米1101和HⅢ-DRB1米I501分别是我国ANCA相关小血管炎和抗GBM病患者的主要易感基因位点。正常人血清中存在着天然ANCA和抗GBM抗体。通过对患者临床和病理表型差异性的比较研究,发现在疾病的发生发展过程中随着自身抗体的免疫学特性的变化,如抗原决定簇扩散、抗体亚型的转换和亲和力的成熟,自身抗体的致病性不断加强。近期研究发现补体的旁路途径活化参与了人ANCA相关小血管炎的发病机制,特别是C5a及其受体在发病机制中的作用。这些研究对了解发病机制、开展个体化治疗和寻找潜在的治疗靶点具有重要价值。

4膜性肾病:2009年美国学者发现成人最常见的原发性肾病综合征特发性膜性肾病中的M型磷脂酶A2受体(PLA2R)是其自身抗原[19]。南京军区总医院证实在特发性膜性肾病患者中陇%(49/60)可检测到血清抗PLA2R抗体[20]。近年英国学者通过GWAs研究发现,位于染色体2￠4上编码PLA2R的基因PLA2Rl和染色体Φ21上的等位基因HLA-DQA1与特发性膜性肾病密切相关。其中,在6p21染色体上具有等位基因HLA DQA1者更易产生针对PLA2R的自身抗体。针对特发性膜性肾病的治疗,国内学者报道了应用他克莫司在少量患者中的RCT研究,分别报道了应用小剂量环孢素A或霉酚酸酯治疗的初步临床观察结果。

四、终末期肾病的治疗[20]

终末期肾病是各种急慢性肾病部分患者的最终转归,血液透析、腹膜透析和肾移植等RRT是患者赖以生存的手段。国际上在透析领域,特别是透析方式的选择、启动的时机、以及血管通路的建立与维护等方面进行了大量的临床研究,我们尚存一定差距,但随着我国经济和医疗技术的不断发展,近十年我国血液透析和腹膜透析的数量有着长足的增长[22],其中腹膜透析人数增加了5倍。在大力推广腹膜透析技术的同时开展了规范化管理的培训D针对心血管病、营养不良和腹膜炎三大并发症,以及腹膜纤维化的研究:取得了可喜进展。合理的水盐控制和实施递增超滤策略可有效改善容量负荷、降低病死率。通过建立营养管理体系和队列研究,初步得出适合国人的饮食蛋白质水平、提出了营养和预后指标。再培训对预防腹膜炎的重要性已作为证据用于国际指南。

一项RCT初步研究证实了麦考糊精可增加超滤和清除小分子溶质的能力。逐步开展并完善的透析登记资料提示我国与日本和欧美发达国家在维持性血液透析患者的病死率上差异很大,国际多中的第Ⅴ期透析预后与工作模式研究(DOPPS)将有可能为此提供研究线索c而国外注册登记数据显示腹膜透析长期生存率无异于血液透析。我国正在开展的血液透析和腹膜透析的随机对照研究(bllⅡnD研究)有可能回答二者远期预后之间差异的争议。

参考文献

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