中药治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的研究现状

随着人们生活方式和饮食结构的改变，非酒精性脂肪性肝病(lcoholicfattyliverdisease)发病逐年增多，并趋于年轻化:1全球成人i\AFLD流行率为6.6%一33.0%平均20.0%)，约12亿人患1VAFLD}"，其疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non一alcoholicsteatohepatitis,NASH)/月干纤维化和肝硬化。其中.非酒精性脂肪性肝纤维化是1TASH进展为肝硬化的关键病理过程，其有效防治可阻止终末期肝病的发生。中药具有多组分及多途径、多靶点作用的特点，对非酒精性脂肪性肝纤维化具有综合治疗的优势。1非酒精性脂肪性肝纤维化的病因病机及中医药治疗现状11.AF'LD为环境、社会及遗传易感性密切相关的代谢应激险肝脏损伤，其发病机制较为复杂，现在多认为是由于胰岛素抵抗、脂肪生成相关转录因子、甘油三酚转移蛋白基因多态性共同参与造成肝脏内脂质代谢紊乱，从而形成“第一次打击”;游离脂肪酸增多可激活线粒体反应氧体系，导致脂质过氧化和氧化应激，对肝脏形成“第二次打击”。肝细胞变性、坏死、凋亡，继而肝星状细胞(HSC)激活启动肝脏修复反应，释放多种促炎和促纤维化因子，导致细胞外基质(EC}1}T)合成增加形成肝纤维化此外，肝组织铁负荷过载、内毒素及细胞免疫功能失调等均参与其发病，根据临床证候,NAFLD在中医学卜归属于“症痕”、“湿阻”、“痞满”、“胁痛”、“肝癖”等范llrtJi，非酒精性脂肪性肝炎/肝纤维化多因过食肥甘厚味，或情志不遂，或久病体虚，致肝失疏泄、脾失健运、'r精亏损，湿邪、痰浊、疲血等积聚所致。临床卜可分为气滞血痪型、脾虚痰湿型、肝肾亏虚型及湿热蕴结型，可应用活血理气、健脾祛痰、清热化湿等治法目前，关于中药复方、单一方治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的研究主要包括扶正化痕方、丹参提取物作用机制的实验研究及益气散聚方、强肝胶囊等治疗作用的临床应用研究。2扶正化痕方(Fuzhenghuavurecipe,FZHY)治疗非酒精11生脂肪性肝纤维化的作用机制研究刘平等，’研发的T}'ZHY由丹参、桃仁、虫草菌丝、五味子、绞股兰、松花粉组成，方中丹参、桃仁活血祛窟;发酵虫草菌丝、绞股蓝补虚损，益精气;松花粉益气润燥;.I，味子(制)味酸为引经药，六味药合用共奏活血化疲、益精养肝之功效、通过重复正交试验对FZHY逆转肝纤维化的配伍机制的实验研究证实，活血化疲药桃仁可显著降低肝脏/S脯氨酸含量n提高肝组织基质金属蛋白酶1(matrixmctalloproteinasc*一1,UIMPI)的活性，促进胶原的降解;活血养血药丹参则显著提高血清白蛋白含量、降低血清胆红素水平;补虚益精药虫草菌丝不但可显著提高血清白蛋白含量，而目‘能有效降低血清转氨酶水平;清热解毒药纹股监则主要降低血清转氨酶活性Jia等a以蛋氨酸一胆碱缺乏(rnethionineandcholinedcfi-cient,!VICD)饮食建立C}7BT/6}小鼠非酒精性脂肪性肝纤维化模型，进行FZFIY,FZHY联合血红素氧合酶一](herneoxs-,_rtase一1,H0一1)激动剂血晶素(hamin}(FZTTY/hemin)干预实验研究，证实FZHY可减轻肝细胞脂肪变、小叶内坏死性炎症、窦周及汇管区纤维化，尤以FZHY与hemin联介应用效果为佳;血清\T;1'ST水平随肝组织学改善恢复正常;FZHY抗炎、抗肝纤维化具有多环节、多靶点作用的特点另有应用FZHY药物血清的研究证实其可阻。2.1FZHY调控脂质代谢关键核转录因子表达、减轻肝脂肪变过氧化物酶体增殃物激活受体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptors,YPARs)是配体激活的转录因子核受体超家族成员之一，可促进脂质氧化、抑制脂质合成，汗具有抗炎、抗纤维化的作用竺0、研究证实，FZHY可调节肝组织PPARcx,F'P八RymRN八及蛋白水平的表达，改善脂质代谢，减少肝脏脂质沉积。2.2FZHY阻止扦组织丙(tnalondialdehyrle,1MT))产生及氧化应激相关基因表达脂质过氧化、氧化应激是V_4ST-T发病的重要病理机制，细胞色素P4502E1(cytochromeP4502E7,C}P2F工)与HO一I是氧化应激与抗氧化的关键基因,CYP2E1表达增加可诱发氧化应激反应，HO一】诱导可抑制CYP2F1表达「研究发现FZHY,FZIIY/heroin组小鼠肝组织脂质过氧化代谢产物MD.4含量较模型组明显减少;FZHY或与heroin联合应用均可下调MCD饮食喂养小鼠肝组织CYP2E1表达、调HO一1表达，减轻肝内脂质过氧化及氧化应激反应。2.3I'ZHY杭炎作用及其机制核转录因子KB(NF-KB)为肝脏炎症发生与进展的主要调控基因之一，其活化可调节肿瘤坷、死因子(TN玛。、白细胞介素(IL)6、细胞间粘附分子1(in-tercellnlaradhesionmolecule一1,ICAM一I)等炎症因子的表达’“研究发现，FZHY叮逆转}7cn饮食诱导的小鼠肝组织NF一KB及『1:VFcx、且一6,TCWM一1mBN,4及蛋白异常表达，联合应用hemin_[述因子表达进一步改善.证实FZTIY可通过调节VF一Kh及相关炎症因子的表达阻止iV_1SH的发生与进展。2.4FZHY杭非酒精性脂肪性肝纤维化作用机制FZTIY司调控肝纤维化主导基囚及相关信号通路激活，抑制HSC活化及FCbT合成，促进胶原纤维降解，阻止非酒精性脂肪性肝纤维化的形成。2.4.1FZHY抑制IISC活化HS(:活化是非酒精性脂肪性肝纤维化发生的中心环节，活化的HSC可产生大量胶原纤维并iJ〔积于肝脏，导致肝纤维化,。脂肪性肝纤维化模型组小鼠肝组织。一平滑肌肌动蛋白(alhha一*monthmuscleactin,a-S}表达明显增加.提示HSC活化应用FZI-TY小鼠肝组织。一Sir-IAm及蛋白表达水平明显降低，表明FZHY可通过抑制HSC活化阻止肝纤维化发生。2.4.2FZII￥调节TGFpI/Srnaa信号通路，阻止肝纤维化进展转化生长因子(I'GF)(31是HSC活化、增殖的关键因子，与IiSC[_的受体形成复合物，激活Small、进入核内，调控胶原的表达i斗一脂肪性肝纤维化模}!J组小鼠肝脏TGl?'田、Smad3/4表达增加，Smad7减少，FZTIY与}}emin可协同下调TGF(31,Sma}l3/4表达，上调Smad7表达，进一步抑制I,IlI型胶原表达_体外研究发现，，FZHY药物血清可抑制'I'CF(31刺激的HSC活化及Smacl3核转位提}}sFZHY可通过调控TGF田/Small信号通路，抑制HS(;活化，减少肝组织胶原沉积。2.4.3FZHI'调节:P_}/T':11纤溶途径，促进胶原降解纤溶系统是纤溶酶原经特异性激活物作用转化为纤溶酶，导致体内纤维蛋白不断溶解的反应体系尿激酶型纤溶酶原激活囚子(urokinas。一plasminoacnactivator,uPA)可转化纤溶酶原为纤溶酶，活化MtV1Ps,降解多种ECM成分纤溶酶原激活物抑制剂(plasmino}enactivatorinhibitor一T,PAI一I)具有抑制uPA的作用基质金属蛋白酶抑制剂一1(tissueinl-iibitorofmatrixaietalloprotciuase一T,TT1V1P一1)抑制MMP、对FCM的降解作用6、研究证实，FZH}可调节、aPA/T',}l纤溶途径的活性显著上调uPA,MMP一9表达.下调PAT一1,T1MP一1表达，促进I、m型胶原降解，减少ECM沉积，阻止肝纤维化形成上述研究通过传统f}，医药与现代实验技术结合的方法证实，FZHY可通过调节脂质代谢、改善氧化应激反应、调节NF一KR及相关炎症因子的表达阻止1V}SH的发生和进展，并可抑制HSC活化，调节TGF田/Smad信号通路及uPA/P:AT纤溶途径，促进胶原降解，从而改善非洒精性脂肪性肝纤维化小鼠的肝脏生化功能及组织病理学，有效控制非酒精性脂肪性肝纤维化的发生发展值得进一步开展F7_H}"治疗非酒精性脂肪胜月干纤维化的临床研究。3其他中医药治疗脂肪性肝纤维化的研究3.1体外细胞培养研究HSC体外培养及药物十预是探明药物抗肝纤维化作用机制的重要方法。徐列明等选用雄性istar大鼠分离HSC以丹酚酸A(salvianolicacid一1,SA一A)或丹酚酸B(salvianolicacid一R,SA一R)处理，培养24一48h。结果证实S八一A抑制前胶原放(I)mR1}A表达，显著减少HSC内胶原含量，抑制I型胶原分泌;SA一B可抑制HSC增殖及TGF田表达，降低TGF田下游调控基因促分裂原活化蛋白激酶活性，减少。(I)前胶原基因表达，从而阻止HSC分泌I型胶原。另有研究发现，清肝活血方(柴胡、黄芬、丹参、鳖甲、葛根等)可促进HSC凋亡，改善肝纤维化郭顺根等对SD大鼠以复方鳖甲软肝方灌胃后制备药物血清，并行HSC体外培养，发现复方鳖甲软肝方药物血清可抑制HS(:增殖及活化，下调。-SMA,TI'VIP,TGF(31及111型胶原型表达亦有学者利月J接受鳖甲煎汤剂(鳖甲、阿胶、蜂房、蜕螂、硝石、柴胡黄芬、半夏、厚朴等)的大鼠制备药物血清，分离肝H5C并进行体外培养，发现鳖甲煎汤剂药物血清可显著抑制T-TSC增殖、改菩肝纤维化。3.2动物实验研究脂肪性肝炎是肝纤维化发生的重要病理基础，有研究证实，叶下珠可抑制NAST1小鼠肝组织CYP2E1,TNFa,IL一6表达，抑制脂质过氧化，减轻脂肪性肝炎。另有研究L23对高脂饲料诱导的大鼠非酒精性脂肪肝模型应用软肝煎(夏枯草、海藻、何首乌、金钱草、牡蜗等)治疗，血清肝纤维化指标水平显著降低，肝组织TGF(31表达减少，肝脂肪变、炎症及肝纤维化改善陆伦根等2“采用高脂饲料建立非酒精性脂肪肝大鼠模型，给予不同剂量壳聚糖灌胃，发现大剂量壳聚糖田.375a.kg-'·d,8周)治疗组中60%大鼠肝纤维化减轻至SO期，无S2期。3.3临床研究目前，临床广泛应用的治疗非酒精性脂肪性肝纤维化中药尚少〔娄少颖等25应用益气散聚方颗粒剂(生黄蔑、黄连等)治疗67例NAF'LD,3个月后患者肝脾CT比值明显上升，体重指数、TNF。及高敏C反应蛋白水平明显下降，肝脏生化好转。古赛等[26」以强肝胶囊(菌陈、板蓝根、党参、山药、黄蔑、当归、丹参、郁金、黄精、秦芫、泽泻、廿草等)治疗104例N;AF'LD患者6个月后，肝纤维化相关标志物TCFp1,Smad3和Smad4表达均较治疗前明显下降，Smad7表达增加，证实该药可通过调节TC}F'p1/Srnad信号一通路活性减轻肝纤维化。4结语综上所述，近年来中医药治疗非酒精性脂肪性肝纤维化方面的基础及临床应用研究取得重大进展，以扶正化疲方为代表具有扶正补气、活血化疲和清热化湿功效的中药复方，可调节肝脏脂质代谢、抑制脂质过氧化及氧化应激反应、抑制肝细胞凋亡及炎症细胞聚集、活化，调节炎症/纤维化相关基因的表达，多环节、多靶点、多途径发挥阻止肝脂肪变、炎症及纤维化的作用，部分单药提取物如丹酚酸A,B亦可通过抑制肝星状细胞的增殖、活化及促纤维化因子的表达抗纤维化.因此，中药制剂有望成为治疗非酒精性脂肪性肝纤维化的主要临床策略之一。但非洒精性脂肪性肝纤维化的发病机制尚未完全阐明，中医药的作用机制亦十分复杂，其防治非酒精性脂肪性肝纤维化的药理作用有待进一步探讨，并经临床应用验证。参考文献: 刘敏,L祥鑫,杨苹. 成纤维细胞生长因子-21对体外诱导的非酒精性脂肪肝细胞模型脂代谢的影响[J].吉林大学学报(医学版),2012,(03):477-481.Chalasani N,Younossi Z,Lavine JE. 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