阿托伐他汀对慢性肾功能衰竭患者的肾脏保护作用

自1999年Stenvinkel等提出，在慢性肾功能衰竭(chronicrenalfailure，CRF)患者中存在营养不良-炎性反应-动脉粥样硬化(MIA)综合征，至今认为CRF患者中，即使没有明确的感染，慢性炎性反应也是普遍存在的，此观点已被广泛接受并证实[1]。他汀类药物作为经典和有效的降脂药物，在调脂的同时，具有明显的抗炎和免疫调节作用，研究同时发现，他汀类药对肾脏具有一定的保护作用[2-4]。本研究旨在探讨阿托伐他汀对慢性肾功能衰竭患者肾脏的保护作用。

1　资料与方法

1.1　一般资料：选取2009年1月～2012年12月我院收治的CRF患者70例，其中男50例，女20例，年龄30～70岁，平均(45.6±9.6)岁，在入选前1个月血压稳定控制正常(<140/90mmHg)(1mmHg=0.1333kPa)。原发病为慢性肾小球肾炎20例，糖尿病肾病19例，良性高血压肾硬化症23例，梗阻性肾病8例。患者血胆固醇(TC)4.9～3.7mmol/L，三酰甘油(TG)1.8～1.0mmol/L，24h尿蛋白1.4～2.8g，血肌酐(Scr)170～440μmol/L，C-反应蛋白5.54～2.12mg/L。排除恶性高血压肾硬化症、泌尿系统疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、冠心病、脑梗死、心力衰竭、肿瘤、严重肝功能不全及应用抗炎药物、免疫抑制剂。

1.2　方法：70例患者随机分为两组。对照组34例，治疗组36例，分组情况见表1，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。常规用药：所有患者均给予优质低蛋白饮食，口服α -酮酸或复方必需氨基酸胶囊、控制血压和血糖、EPO纠正贫血等;对照组常规用药基础上，均加用阿托伐他汀(20mg，1次/d，睡前服用，辉瑞制药有限公司产品)。随访观察12个月，所有患者在入选时及观察结束后采用免疫透射比浊法测定血浆C-反应蛋白(CRP)，试剂盒由Beckman公司提供，常规生化测定血浆总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血肌酐(Scr)、24h尿蛋白(U-pro)。观察期间每2个月监测丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)以及血肌酐(Scr)直至第12个月治疗结束，ALT、AST、CK检查结果前后相邻增加一倍，血肌酐(Cr)增加30%者剔除。

1.3　统计学方法：采用SPSS11.0软件进行统计分析。计量资料用均数±标准差(x±s)表示，两样本均数比较采用方差分析，治疗前后比较采用配对t检验。单相关分析采用线性相关，多因素分析采用多元逐步回归分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

表1　56例患者治疗前的一般情况

组别   例数  年龄(岁)     性别(男/女)  慢性肾小球肾炎   糖尿病肾病  良性高血压肾硬化症  梗阻性肾病

对照组  34   45.6±9.05    24/10          10           9              11              4

治疗组  36   45.4±9.48①  25/11①        10①        10①            12①           4① 　

注：与对照组比较，①P>0.05

2　结果　　

本研究显示，服用阿托伐他汀前，治疗组与对照组的SBP/DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、Scr、CRP、U-pro进行比较，差异无统计学意义(P>0.05)，血压控制正常(<140/90mmHg)。见表2。阿托伐他汀治疗12个月后，两组间的SBP/DBP、TC、TG、HDL-C比较差异无统计学意义(P>0.05)，而治疗组治疗前后的Scr、CRP、U-pro比较，差异有统计学意义(P<0.05);治疗组治疗后Scr、CRP、U-pro指标值与对照组治疗后相比差异有统计学意义(P<0.05)。见表3

表2　治疗组和对照组治疗前后的血压、血脂比较(x±s)

组别    治疗  SBP(mmHg)    DBP(mmHg)    TG(mmol/L)   TC(mmol/L)   LDL-C(mmol/L)  HDL-C(mmol/L)

对照组  前  134.0±5.2    80.0±5.8     1.49±0.21    4.32±0.82    2.54±0.69     1.10±0.18

        后  132.3±5.5    81.5±5.6     1.31±0.23    4.03±0.77    2.41±0.66    1.09±01.17

治疗组  前  133.8±5.2    82.4±5.6     1.36±0.64    4.27±0.93    2.94±0.71    1.07±0.19a

        后   131.6±6.3    83.8±5.5     1.57±0.49    3.93±0.58    2.44±0.43    1.08±0.16　

注：1mmHg=0.1333kPa　血清CRP水平与U-pro、Scr相关性分析显示：血清CRP水平与U-pro(r=0.26，P<0.001)、与Scr(r=0.33，P<0.001)呈正相关，与TC、TG、LDL-C等指标无相关性(P>0.05)。

表3　治疗组和对照组治疗前后的肾功能、炎性反应因子和尿蛋白比较(x±s)

组别     治疗      Scr(μmol/L)       CRP(mg/L)      U-pro(g/d)

对照组    前       320.64±40.02      3.89±1.64      2.21±0.49

          后       316.70±42.20      3.77±1.49      2.17±0.39

治疗组    前       325.18±41.71①     3.66±1.54①   2.38±0.40①

          后       279.95±46.4②③   2.58±1.12②③  1.70±0.31②④ 　

注：与对照组治疗前相比，①P>0.05;与治疗组治疗前比较，②P<0.01;与对照组治疗后比较，③P<0.01;与对照组治疗后相比，④P<0.05　　慢性肾功能衰竭患者对阿托伐他汀具有良好的耐受性，未出现明显的不良反应。没有患者因肌酶或丙氨酸氨基转移酶明显升高而需停用阿托伐他汀，没有出现横纹肌溶解症和阿托伐他汀引起的严重肝肾功能损害。

3　讨论　　

他汀类药调脂治疗的同时，还具有稳定动脉粥样硬化斑块、抗炎、抗氧化、抗血小板聚集等降脂外的作用，有研究发现，他汀对血脂正常的动物模型也可以起到肾脏保护作用[4]。因此，推测他汀类药物肾脏保护作用机制除降脂作用外，还可能与抗细胞增殖，抑制系膜细胞增殖，促进其凋亡以及阻断细胞信号传导等作用有关。对慢性肾功能衰竭可能产生降脂以及降脂之外的益处[1，3，5-13]。　　

本研究发现，阿托伐他汀治疗12个月后，患者U-pro、CRP、Scr均较对照组显著降低，并且CRP的减少与尿蛋白的下降、Scr下降存在着显著的线性关系，说明CRP与蛋白尿、Scr有关;而阿托伐他汀治疗能显著减少患者的尿蛋白，使Scr下降，改善肾功能，与其抗炎作用相关。本研究中，患者的血压、TC、TG、LDL-C、HDL-C在研究开始和结束时以及组间都无明显差别，这说明阿托伐他汀有独立于血压、降脂之外的降蛋白尿、保护肾功能作用。以上结果说明，阿托伐他汀能通过抗炎作用，降低炎性反应因子CRP、减少患者的尿蛋白，改善肾功能。笔者的结论与Bianchi等[10]相似，其他的他汀类药也有类似的作用[11-12]，Lee等[11]发现普伐他汀治疗血脂正常的高血压病患者6个月，可减少尿蛋白，该作用与血压、血脂无关;Park等[12]也发现，西立伐他汀能通过抑制中性粒、单核细胞的黏附和浸润，减轻炎性反应和细胞增殖而减轻蛋白尿和肾损害，该作用独立于降压和降胆固醇作用之外。因此认为，他汀抗炎、保护肾功能的可能机理是阿托伐他汀可抑制炎性反应因子CRP等的释放，减轻炎性反应，防止血栓形成和白细胞黏附，抑制单核细胞活化和转化，这种作用可能有利于改善肾血流动力学和内皮功能，抑制肾脏单核细胞募集，系膜细胞增殖和聚集[3，12-14]，减轻动脉粥样硬化，改善肾小球、肾小管缺血，从而减少蛋白尿，改善肾功能[3，9-13，15-16]。　　

大规模的随机对照临床试验证实，血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体能减少蛋白尿、延缓肾功能衰竭，但对肾功能衰竭期的患者，在临床上使用因能使血肌酐升高而受到限制。而阿托伐他汀对慢性肾功能衰竭的患者是安全的[9]。该研究也表明，CRF患者对阿托伐他汀具有良好的耐受性，未出现明显的不良反应。　　

综上所述，阿托伐他汀可通过降低炎性反应因子的抗炎作用而减轻CRF患者的蛋白尿和肾功能。

4　参考文献

[1]　AriciM，WallsJ.End-stagerenaldisease，atherosclerosis，andcardiovascularmortality：isC-reactiveproteinthemissinglink?[J].KidneyInt，2001，59(2)：407.

[2]　JoSH，KooBK，ParkJS，etal.Preventionofradiocontrastmedium-inducednephropathyusingshort-termhigh-dosesimvastatininpatientswithrenalinsufficiencyundergoingcoronaryangiography(PROMISS)trial-arandomizedcontrolledstudy[J].AmHeartJ，2008，155(3)：499.

[3]　EPSTEINM，CAMPESEVM.Pleiotropiceffectsof3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeareductaseinhibitorsonrenalfunction[J].AmJKidneyDis，2005，45(1)：2.

[4]　YokotaN，O′DonnellM，DanielsF，etal.ProtectiveeffectofHMG-CoAreductaseinhibitoronexperimentalrenalischemiareperfusioninjury[J].AmJNephrol，2003，23(1)：13.

[5]　DaneshFR，SadeghiMM，AmroN，etal.13-Hydroxy-3-methylglutarylCoAreductaseinhibitorspreventhighglucoseinducedproliferationofmesangialcellsviamodulationofRhoGIpase/p21sigralingpathway：implicationsfordiabeticnephropathy[J].ProcNatlAcadSciUSA，2002，99(12)：8301.

[6]　OdaH，KeaneWF.Recentadvancesinstatinsandthekidney[J].KidneyInt，1999，71(Suppl)：2.

[7]　Tsirpanlis G，ChatzipanagiotouS，Nicolaou C，etal.Microinflammationversusinflammationinchronicrenalfailurepatients[J].KidneyInt，2004，66(12)：2093.

[8]OzsoyRC，KasteleinJJ，AriszL，etal.Atorvastatinandthedyslipidemiaofearlyrenalfailure[J].Atherosclerosis，2003，166(1)：187.

[9]ShahS，PaparelloJ，DaneshFR.Effectsofstatintherapyontheprogressionofchronickidneydisease[J].AdvChronicKidneyDis，2005，12(2)：187.

[10]BianchiS，BigazziR，CaiazzaA，etal.Acontrolled，prospectivestudyoftheeffectsofatorvastatinonproteinuriaandprogressionofkidneydisease[J].AmJKidneyDis，2003，41(3)：565.

[11]　LeeTM，SuSF，TsaiCH.Effectofpravastatinonproteinuriainpatientswithwell-controlledhypertension[J].Hypertension，2002，40(1)：67.

[12]　ParkJK，MüllerDN，MervaalaEM，etal.CerivastatinpreventsangiotensinⅡ-inducedrenalinjuryindependentofbloodpressure-andcholesterol-loweringeffects[J].KidneyInt，2000，58(4)：1420.

[13]AfzaliB，HaydarAA，VinenK，etal.Beneficialeffectsofstatinsonthekidney：theevidencemovesfrommousetoman[J].NephrolDialTransplant，2004，19(5)：1032.

[14]KatzirZ，LeibovitchE，VakninH，etal.EffectofatorvastatinonIgAnephropathyintherat[J].ClinNephrol，2013，79(3)：214.

[15]TanakaM.Beneficialeffectofatorvastatinonrenalfunctioninpatientswithtype2diabetes[J].JIntMedRes，2011，39(4)：1504.

[16]ShepherdJ，KasteleinJJ，BittnerV，etal.Intensivelipidloweringwithatorvastatininpatientswithcoronaryheartdiseaseandchronickidneydisease[J].JAmCollCardiol，2008，51(15)：1448.

[收稿日期：2013-12-09　编校：陈伟/郑英善]