系统性小血管炎诊断情况调查

系统性血管炎是一组具有共同病理生理机制的异质性疾病，与抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophilcytoplasmicantibody,ANCA)密切相关，故也称为ANCA相关性血管炎。这类疾病常常累及多个脏器，病死率较高，其早期诊断与鉴别诊断非常重要，但由于其临床表现多变且复杂，给早期诊断带来了很大困难。我们回顾了在我院确诊系统性小血管炎的病例，旨在探讨系统性小血管炎的诊断、误诊情况及在诊断过程中可能存在的问题，从而为本病的早期诊断提供经验。现报道如下。1资料和方法1.1研究对象收集1996-2011年间在我院诊治的连续的系统性小血管炎患者42例，其中男24例，女18例，男女比为1.31，1。均符合1990年美国风湿病学会诊断标准L>>2]和1994年Chapelhill会议分类标准3’中系统性小血管炎的诊断标准。排除系统性红斑狼疮等结缔组织病及药物等因素引起的继发性血管炎。1.2方法42例患者中，行血清ANCA检测者39例。有病理检查资料者20例，其中不同部位多次活检者3例，同一器官的多次组织活检或手术者3例。无ANCA检测资料的3例患者均接受病理检查。采用回顾性分析方法，记录患者的性别，发病及确诊时的年龄，首发症状及主要表现，确诊的科室，疾病发展过程，ANCA检测或病理依据，从症状的发生到确诊所花费的时间，人院诊断、误诊或延迟诊断的情况。其中，诊治过程中从未做出系统性小血管炎诊断者为误诊;初诊时未正确诊断，在随后的诊治过程中修正为系统性小血管炎诊断者为延迟诊断。病程指疾病的整个发生发展过程的各种不正常表现，包括病情变化等情况。2结果患者发病年龄24-}-82岁，平均发病年龄(60.3士15.4)岁。确诊年龄24-}-88岁.平均确诊年龄63.0士17.1)岁。其中，显微镜下多血管炎24例，韦格纳氏肉芽肿12例，变应性血管炎1例，余下5例未能确定分型，包括系统性小血管炎3例，多发性微血管炎、非特异性血管炎各1例。以发热为首发症状者27例，以咳嗽咳痰为首发症状者16例，以消瘦为首发症状者12例，以血尿为首发症状者11例，以蛋白尿为首发症状者9例，以关节肌肉痛为首发症状者8例，以乏力纳差为首发症状者7例，以皮疹为首发症状者7例，以气喘为首发症状者7例，以头痛为首发症状者5例，以咯血痰血为首发症状者5例，以鼻腔异物为首发症状者4例。发热患者全部有抗菌素应用史。从首发症状到确诊所耗费的时间为7d}10年，中位数为13个月。病程3个月一20年，中位数为5年。’肾脏科确诊14例，呼吸科确诊11例，消化科确诊5例，内分泌科、病理科各确诊4例，血液科、耳鼻喉科、神经科、胸外科各确诊1例。42例患者中，行血清ANCA检测者39例。其中，ANCA阳性者3}例，占行血清ANCA检测者的89.700。包括核周型ANCA(perinuclear-.INCA,P-ANCA)阳性24例，髓过氧化物酶型ANCA(myeloperoxidase-ANCA，MPO-ANCA)阳性22例，胞浆}'JANCA(cytoplasmic-ANCA,C-ANCA)阳性11例，蛋白酶3型ANCA(proteinase3ANCA,PR3-ANCA)阳性11例。有病理检查资料者20例，其中不同部位多次活检者3例，同一器官的多次组织活检或手术者3例。确诊为原发性系统性小血管炎者17例，占有病理检查资料者的85%。无ANCA检测资料的3例患者依靠病理检查结果确诊。42例患者中以各类“待查”收人院者26例，其中，确诊时的人院诊断中，发热待查7例，急慢性肾功能不全待查、血尿和/或蛋白尿待查、肺部感染各01例，间质性肺炎、肺部阴影待查各3例，另有双肺浸润待查、甲状腺功能减退、痛风性肾病各2例，头痛待查、贫血待查、胸腔积液待查、乏力待查、纳差待查、慢性鼻窦炎、鼻腔新生物待查、急性肾损伤、肺出血一肾病综合征、慢支感染、上消化道出血各1例。42例患者中，在首次人院期间即获确诊者13例，这些患者均在我院开展ANCA检测项目以后人院。另外25例的诊断经多次修正，最后才确诊为系统性小血管炎，属延迟诊断;还有丹例虽然临床表现、ANCA检测和(或)活检病理均支持系统性小血管炎，但最终诊断仍未修正，属于误诊。延迟诊断的病例中，1例初诊时就疑似系统性血管炎，但其ANCA检测结果阴性，在反复多次随访中ANCA检测结果阳性，而且滴度逐渐增高;13例患者收治于ANCA检查开展之前;11例病史较长，在发病初期时尚未有ANCA检测项目，直至有了ANCA检测或做了病理检查后才确诊;3例未及时检测ANCA;4例为ANCA阴性但通过单次病理检查即获得确诊，6例病理检查结果先为阴性，经同一部位重复检查或其他器官组织检查获得阳性结果而确诊为系统性小血管炎。住院期间曾经误诊的患者计55例次，包括特发J睦间质肺炎7例次，社区获得性肺炎、甲状腺炎、慢性皮炎各5例次，原发性肺癌、肺结核、原发性肾小球肾炎各4例次，周围神经炎、胸膜良性肿瘤、鼻咽部肿瘤各3例次，类风湿性关节炎、消化道溃疡、癫痈各2例次，过敏性哮喘、附肇炎、脊髓硬化、声带息肉、眼眶假瘤、痛风性肾病各1例次有1例10余年里反复消化道出血的患者，多次作胃肠镜检查，先后被诊断为胃、十二指肠复合溃疡、胃底息肉样团块、胃底平滑肌瘤等，同时又因两侧附肇炎、高热多次住院，抗感染治疗效果差，先后手术切除双侧肇丸和附攀，术后病理发现左侧肇丸、附塞尾肉芽肿性炎伴大片坏死，右侧阴囊活检也证实为急、慢性小血管炎及肉芽肿性炎症，泌尿科诊断为附肇炎。另1例患者因不明原因乏力纳差、肾功能减退、关节痛，临床上疑为血管炎而ANCA持续阴性，影像学资料发现其右肾明显缩小，肾包膜极度增厚，后经腹腔镜行右肾活检术，经病理检查证实为小血管炎，按此治疗后肾功能恢复正常。3讨论目前多倾向于认为系统性小血管炎的发病特点有地域与人种、性别及年龄的差异，在我国的确切发病情况目前统计资料较少，对于一种非高发疾病，回顾与整理过去的病史就显得非常重要。国内的相关病例及研究报道多起始于199。年美国风湿学会制定了相应的诊断标准以及1994年ChapelHill会议提出系统性血管炎的分类方法之后，我院亦是如此。说明随着一些概念的澄清，医生对这种疾病的认识才逐渐清晰，确诊率得到有效提高。本组平均发病年龄(60.3士15.4)岁，男女比1.3:1，主要见于中老年人群，与报道相一致。白种人韦格纳氏肉芽肿与显微镜下多血管炎的比例约为2，1r5,，而木组患者中显示则相反，可能与种族差异相关。本组资料中，患者自出现首发症状到诊断确立，最短7d，最长达10年，中位数为13个月。临床表现涉及多个脏器系统，诊断难度较大，61.9%的患者是以“待查”的诊断人院，在就医的早期，都曾有过误诊，大多数患者的病程较长，活动缓解交替，缓解期可完全无症状，很容易被忽视。另一方面，在疾病的活动期，症状涉及多个脏器，表现多样，期间大多数患者曾经辗转于各家医院或各个专业科室，导致诊断多种多样。各专业的临床医生对本病认识的差异是导致确诊率不一的重要原因。首发症状中，除了呼吸道和泌尿道症状较多以外，发热、乏力、纳差、消瘦及等非特异性症状亦较为常见，其中不明原因发热所占比例最高，这些患者前期均被怀疑为细菌或病毒感染，无一例外地都曾应用过抗生素，有的是反复抗感染，导致诊断延迟。乏力、纳差、消瘦等表现明显的患者则很多先被怀疑为肿瘤。呼吸道征象易误诊为肺炎、肺结核、肺癌。确诊率最高的是在肾脏内科、呼吸科、神经科，可能和这些专科医生对本病的认知度较高有关，也可能与呼吸道、’肾脏、中枢神经系统等重要脏器累及时病情较重有关。本病以多脏器累及为特点，如果专科医生对此缺乏认识，可能因只注重于本专科的病症而忽略其他系统的征象，导致误诊。如有1例10余年里反复消化道出血的患者，多次作胃肠镜检查，先后被诊断为胃、十二指肠复合溃疡、胃底息肉样团块、胃底平滑肌瘤等，同时又因两侧附黑炎、高热多次住院，先后手术切除双侧肇丸和附塞，术后病理发现左侧架丸、附覃尾肉芽肿性炎伴大片坏死，右侧阴囊活检也证实为急、慢性小血管炎及肉芽肿性炎症，泌尿科诊断为附攀炎。从专科角度看，消化科和泌尿科的诊断似乎均无不妥，但仔细审读该病例，消化道出血与附皇炎的病史互相重叠交叉，伴有反复高热和关节痛，抗感染效果不佳，住院体检发现颈部、上肢、躯干可见大量红色斑丘疹，局部皮肤增厚、苔鲜状变，颈部淋巴结肿大，活检病理为大片坏死及出血，肝功能异常，肝炎病毒阴性，有蛋白尿、镜下血尿，胸部X线片、CT显示双上肺斑点状阴影，右中肺絮状渗出影，两侧胸膜增厚、黍占连。尽管病理科已经做出血管炎的诊断，但临床医生并没有认识到这是一种系统性疾病，而如果用一元论来解释，所有的病症均能涵盖在内。ANCA作为系统性小血管炎的特异性自身抗体，在临床的应用和普及极大地推动了系统性血管炎的确诊效率。本组资料均为临床引人ANCA检测之后做出诊断的。根据资料，80%以上的系统性小血管炎的患者可以在疾病的某一时期检出ANCA阳性。关于ANCA本身参与血管炎活动并引起血管壁和周围组织坏死的过程已经被动物模型和分子生物学研究所证实比7习。C-ANCA对活动期WG的诊断敏感性为9100，特异性为9900，在缓解期其敏感性和特异性分别为63%和”00[8l，故ANCA阴性的血管炎确诊应该较为困难，很可能漏诊。一般ANCA阳性与患者的疾病活动程度正相关，在疾病早期或静止期，ANCA很可能呈阴性。本组资料中，1例疑似患者的ANCA在发病初为阴性，但随着病情的发展逐渐转阳，并且滴度不断提高，因此，对于临床高度怀疑系统性血管炎的患者，应动态随访ANCA及其滴度，并参考血沉、C反应蛋白等其他炎症活动指标。但也有患者血清ANCA始终阴性。本资料中，有4例是ANCA阴性血管炎，可能ANCA并非血管炎发病必不可少的条件，或不止一种机制参与了其发病过程川。从循证医学的角度出发，组织活检应是确诊系统性血管炎的金指标，但其为有创检查，医患双方对其接受的程度决定了诊断是否能够及时确立，特别是对于ANCA阴性的患者尤为重要。本组患者中，有组织活检资料者主要集中在肾脏科、呼吸科和五官科。肺部表现为结节灶者接受组织活检的情况较为普遍，而如果仅表现为浸润影、纤维索条病灶或间质性肺炎则很少会行肺穿刺活检。另外，对于浅表淋巴结、皮肤、鼻腔等比较浅表的位置的病灶，组织活检比较容易，而神经、眼科、心脏等组织比较难获取，可能导致以这些器官受累为主的病例不能及时获得至关重要的病例依据，而有报道眼部症状是最早出现的临床表现之一，表现为巩膜炎、葡萄膜炎或眼眶周围炎症。尽管本组患者中有2例患者早期表现为视力模糊，2例患者分别表现为球结膜出血、眼眶假瘤，但无1例主要诊断依据来自眼科。此外，有1例患者，因不明原因乏力纳差、肾功能减退、关节痛，临床上疑为血管炎而ANCA持续阴性，影像学资料发现其右肾明显缩小，肾包膜极度增厚，后经腹腔镜行右肾活检术，经病理检查证实为小血管炎，按此治疗后肾功能恢复正常。因此，对于那些临床高度怀疑本病的患者，特别是ANCA阴性但又高度怀疑本病的患者，说服病人接受组织活检是必要的，同时临床医生应直接与病理科、影像学科医生沟通，以确保其有效识别。作为一种侵及全身小血管和毛细血管的疾病，其血管壁和组织的坏死和炎症细胞浸润呈节段性分布，这在肾脏病理中体现得最为充分，大多数为局灶节段性肾小球肾炎，严重病例表现为细胞或纤维素性新月体肾小球肾炎，寡免疫沉积物。这种节段性的病灶特点决定了有的时候组织病理学阴性的结果并不能完全排除血管炎的诊断}11}。本组资料中有6例经过重复的或多点、多部位活检最后才得以确诊。1例随访期超过10年的显微镜下多血管炎患者，在疾病初期活动期的肾活检证明是新月体形肾小球肾炎，大量细胞性新月体，在缓解期又进行了肾活检，发现为局灶节段性肾小球硬化。因而认为病理活检能否得到阳性结果，除了取决于最后做成切片的那部分组织是不是病灶最有代表性的部位外，还取决于疾病活动的情况。综上所述，系统性血管炎的确诊可能与疾病的活动度、严重度和医生的认知度相关，提高诊断率，除了ANCA等实验室手段外，有时候还需要借助组织活检，必要时需要重复组织活检。参考文献 Leavitt 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