趋化因子CC族受体2与动脉粥样硬化关系的研究进展
发表时间：2014-05-14 浏览次数：1259次
动脉粥样硬化(AS)是一种血管炎症进展性疾病，其所致的心、脑血管疾病是严重危害人类生命健康的疾病之一。AS形成的确切机制未明确，但主要围绕脂质浸润、血栓形成和损伤反应3种学说。趋化因子CC族受体2(chemokinereceptor，CCR2)与其配体单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)结合后产生的下游细胞信号通路对AS的发生早期，即外周血中的单核细胞泡沫化并向动脉壁内膜损伤部位迁移、聚集、黏附及活化有重要作用，故CCR2与AS的发生与发展密切相关。本文对国内外关于CCR2在AS发生发展中的作用及研究进展进行综述。
1 CCR2的基本特征CCR2属于G蛋白偶联受体，该受体均含有7个疏水性穿膜区段的单链受体，均由3个功能区，即胞外区(趋化因子结构区)、跨膜区(疏水性氨基酸富含区)和胞内区(信号转导区)组成，其C端区域位于胞质，含有多个丝氨酸和苏氨酸(Ser/Thr)的磷酸化部位，丝氨酸和苏氨酸的磷酸化作用激活受体下游的细胞信号通路[1-3]。其基因定位于3号染色体，相对分子质量为41×103，编码由355个氨基酸残基组成的蛋白，可以表达于单核细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、嗜碱性粒细胞、自然杀伤细胞和T细胞等。由于剪切方式不同，CCR2分为CCR2A和CCR2B两种亚型。CCR2A只与MCP-1特异性结合，而CCR2B除了与MCP-1结合外，还可与MCP-2、MCP-3和MCP-4结合，而CCR2B是单核细胞主要的趋化因子受体[4-6]。
2 CCR2及其信号转导机制CCR2与MCP-1结合后通过细胞膜上G蛋白偶联受体的磷脂酰肌醇途径产生一系列反应，从而引起靶细胞效应，参与机体许多生理功能的调节。其信号传递过程包括：(1)配体与受体结合;(2)受体活化G蛋白;(3)G蛋白激活或抑制细胞中的效应分子;(4)效应分子改变细胞内信使的含量与分布;(5)细胞内信使作用于相应的靶分子，从而改变细胞的代谢过程及基因表达等功能[7-8]。目前研究发现，CCR2信号转导机制可能通过依赖于G蛋白的亚单位，去直接抑制腺苷酸环化酶的活性，减少细胞内cAMP水平，还可能通过活化磷脂酶C而增加三磷酸肌醇(IP3)和甘油二酯(DAG)的产生，进而活化蛋白激酶C，并引起胞质内Ca2+水平升高[9-10]。也有研究发现，酪氨酸激酶和丝氨酸蛋白酶介导的受体降解与MCP-1激活CCR2后引起的下调有关，蛋白激酶Cbeta在受体后的信号传导途径中起作用[11-13]。
3 CCR2与AS的关系
3.1 CCR2在调节内皮增生中的作用 CCR2对于AS发生发展所起重要作用的直接证据来源于对CCR2基因缺失小鼠的研究，通过对CCR2基因敲除小鼠股动脉损伤的研究，发现CCR2-/-小鼠动脉损伤处周围内膜面积比CCR+/+的小鼠内膜面积小，其内皮/中层比值也比CCR2+/+的小鼠低，说明CCR2的缺失具有削减内皮增生的作用。而对CCR2-/-和CCR2+/+两种基因型的小鼠进行动脉损伤之后发现CCR2-/-小鼠的内膜增生较CCR2+/+小鼠明显减少，由此认为MCP-1/CCR2通路在AS斑块内血管平滑肌细胞增殖和迁移过程中发生中发挥关键作用[14-18]。CCR2缺失小鼠会抑制小动脉的生长，却促进小静脉的生长，从而推断CCR2可能对小动脉和小静脉的生长有调控作用，故其对微血管的重建起重要作用[19]。综上所述，CCR2具有调节内皮增生的作用。
3.2 CCR2在AS斑块形成中的作用 研究发现，从高脂血症患者外周血分离的单核细胞上CCR2mRNA的表达较健康人群高两倍，说明高血脂能够显著上调血液循环中单核细胞表面CCR2的表达，这也许会对单核细胞向血管壁处的募集起到一定的作用，更进一步提示CCR2可能在人类动脉粥样硬化斑块的形成中起重要作用[20]。CCR2反义寡核苷酸转染人内皮细胞(hVECs)48h后，可明显降低CCR2蛋白的表达，抑制MCP诱导的hVECs凋亡，并且加入CCR2阻断剂(RS102895)后细胞凋亡测定结果也是抑制MCP诱导的hVECs凋亡。上述结果证明CCR2介导了MCP-1诱导hVECs的凋亡，内皮细胞凋亡是AS发生的第一步，凋亡内皮细胞的增加容易改变内皮的完整性及其功能，从而诱发AS[21-23]。研究发现，在转染CCR2的GCH/ApoE-KO小鼠血管组织和血浆样品中四氢生物蝶呤(BH4)的浓度明显低于转染CCR2的ApoE-KO小鼠，而转染CCR5的GCH/ApoE-KO小鼠血管组织和血浆样品中BH4的浓度与转染CCR5的ApoE-KO小鼠没有明显差异，表明CCR2可以抑制BH4的抗炎和抗血管损伤的作用，加速AS的发生[24-26]。在由血管紧张素Ⅱ诱导的ApoE-/-小鼠模型中，GSK1344386B组(使用GSK1344386B)的血清MCP-1浓度水平较Vehile组(未使用GSK1344386B)的高，招募的巨噬细胞数量较Vehile组(未使用GSK1344386B)的少，CCR2拮抗剂———GSK1344386B可减少单核细胞/巨噬细胞在加速动脉粥样硬化病变发展的小鼠模型主动脉的浸润，表明CCR2在AS的发生中发挥了重要作用[27]。研究发现，丙帕锗和吡格列酮分别通过选择性地抑制CCR2去抑制单核细胞的迁移和通过抑制局部和循环中的单核细胞CCR2的表达去影响MCP-1/CCR2通路，减少冠状动脉单核细胞的浸润，最终抑制AS的形成。利用抗CCR2抗体对血管损伤的小鼠的作用进行动物实验，发现血管损伤处的单核细胞和巨噬细胞数量明显减少，说明抗CCR2抗体有防止形成AS斑块的作用[28-31]。
4 结 语目前，炎症反应在AS的起始、进展、斑块的破裂及血栓形成等全过程中所起的关键性作用已得到广泛共识，炎症反应中涉及大量的趋化因子及其受体，CCR2通过其下游产生的细胞信号通路介导了炎症反应的发生。综上所述，CCR2与人类AS的发生、发展有着密切关系，对CCR2的进一步深入研究，将会丰富AS的发病机制的理论基础，针对CCR2进行治疗，将在AS的治疗中具有广泛的前景。
参考文献
[1]梁洁玲，王洋洋，卢玉贞，等.单核细胞趋化蛋白-1与动脉粥样硬化形成机制研究进展[J].国际检验医学杂志，2013，34(14)：1844-1845.
[2]IzumiK，FangLY，MizokamiA，etal.Targetingtheandrogenre-ceptorwithsiRNApromotesprostatecancermetastasisthroughenhancedmacrophagerecruitmentviaCCL2/CCR2-inducedSTAT3activation[J].EMBOMolMed，2013，5(9)：1383-1401.
[3]OkamotoM，SuzukiT，WatanabeN.ModulationofinflammatorypaininresponsetoaCCR2/CCR5antagonistinrodentmodel[J].JPharmacolPharmacother，2013，4(3)：208-210.
[4]MillerRE，TranPB，DasR，etal.CCR2chemokinereceptorsigna-lingmediatespaininexperimentalosteoarthritis[J].ProcNatlAcadSciUSA，2012，109(50)：20602-20607.
[5]TabasI.Macrophagedeathanddefectiveinflammationresolutioninatherosclerosis[J].NatRevImmunol，2010，10(1)：36-46.
[6]MeisnerJK，SongJ，PriceRJ.Arteriolarandvenularremodelingaredifferentiallyregulatedbybonemarrow-derivedcell-specificCX3CR1andCCR2expression[J].PLoSOne，2012，7(9)：e46312.
[7]LeeSH，KangHY，KimKS，etal.Themonocytechemoattractantprotein-1(MCP-1)/CCR2systemisinvolvedinperitonealdialy-sis-relatedepithelial-mesenchymaltransitionofperitonealmeso-thelialcells[J].LabInvest，2012，92(12)：1698-1711
.[8]TsuboiN，InoueT，KawaiM，etal.Theeffectofmonocyteche-moattractantprotein-1/CCchemokineligand2onaqueoushumoroutflowfacility[J].InvestOphthalmolVisSci，2012，53(10)：6702-6707.
[9]ZiadA.Ali，ChristinaA.Bursill，GillianDouglas，etal.CCR2-Me-diatedAntiinflammatoryEffectsofEndothelialTetrahydrobiop-terinInhibitVascularInjury-InducedAcceleratedtherosclerosis[J].Circulation，2008，118(14)：S71-77.
[10]ZengL，ZampetakiA，VlargaritiA，etal.SustainedactivationofXBPIsplicingleadstoendothelialapoptosisandatherosclerosisdevelopmentinresponsetodisturbedFlow[J].ProcNatlAcadSciLSA，2009，106(20)：8326-8331.
[11]GilbertJ，Lekstrom-MimesJ，DonaldsonD，etal.EffectofCCchemokinereceptor2CCR2blockadeonserumC-reactiveproteininindividualsatatheroscleroticriskandwithasinglenucleotidepolymorphismofthemonocytechemoattractantproteinspromot-erregion[J].AmJCardio1，2011，107(6)：906-110.
[12]LuoW，DiazFJ，WiltbankMC.InductionofmRNAforchemo-kinesandchemokinereceptorsbyprostaglandinF2αisdependentuponstageoftheporcinecorpusluteumandintralutealprogester-one[J].Endocrinology，2011，152(7)：2797-2805.
[13]TabasI，RonD.Integratingthemechanismsofapoptosisinducedbyendoplasmicreticulumstress[J].NatCellBiol，2011，13(3)：184-190.
[14]GautierEL，JakubzickC，RandolphGJ.Regulationofthemigra-tionandsurvivalofmonocytesubsetsbychemokinereceptorsanditsrelevancetoatherosclerosis[J].ArteriosclerThrombVascBi-ol，2009，29(10)：1412-1418.
[15]FutagamiS，HiratsukaT，ShindoT，etal.COX-2andCCR2in-ducedbyCD40ligandandMCP-1arelinkedtoVEGFproductioninendothelialcells[J].ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids，2008，78(2)：137-146.
[16]NorataGD，MarchesiP，PassamontiS，etal.Anti-inflammatoryandanti-atherogeniceffectsofcathechin，caffeicacidandtrans-resveratrolinapolipoproteinEdeficientmice[J].Atherosclerosis，2007，191(2)：265-271.
[17]KangYS，LeeMH，SongHK，etal.CCR2antagonismimprovesinsulinresistance，lipidmetabolism，anddiabeticnephropathyintype2diabeticmice[J].KidneyInt，2010，78(9)：883-894.
[18]Navarro-GonzálezJF，Mora-FernándezC，MurosdeFuentesM，etal.Inflammatorymoleculesandpathwaysinthepathogenesisofdiabeticnephropathy[J].NatRevNephrol，2011，7(6)：327-340.
[19]SayyedSG，RyuM，KulkarniOP，etal.Anorallyactivechemo-kinereceptorCCR2antagonistpreventsglomerulosclerosisandrenalfailureintype2diabetes[J].KidneyInt，2011，80(1)：68-78.
[20]OlzinskiR，TurnerGH，BernardRE，etal.PharmacologicalInhi-bitionofC-CChemokineReceptor2DecreasesMacrophageInfil-trationintheAorticRootoftheHumanC-CChemokineReceptor2/ApolipoproteinE-/-Mouse：MagneticResonanceImagingAs-sessmentHypercholesterolemic[J].ArteriosclerThrombVascBiol，2010，30(2)：253-259.
[21]UchidaY，MaezawaY，TabataT，etal.Migrationofmononuclearcellsexpressingβ-actinthroughtheadventitiaintomediaandinti-maincoronaryarteriogenesisandvenogenesisinischemicmyocar-dium[J].IntHeartJ，2012，53(1)：54-63.
[22]ZhangS，WangX，ZhangL，etal.CharaterizationofmonocytechemoattractantproteinsandCCchemokinereceptor2expressionduringatherogenesisinapolipoproteinE-nullmice[J].JAthero-sclerThromb，2011，18(10)：846-856.
[23]徐艳，刘喜平，李琴山，等.CCR2介导MCP诱导的人内皮细胞凋亡[J].中国生物化学与分子生物学报，2010，26(4)：356-361.
[24]SaederupN，ChanL，LirasA，etal.Fractalkinedeficiencymarked1yreducesmacrophageaccumulationandatheroscleroticlesionformationinCCR2-/-mice：evidenceforindependentche-mokinefunctionsinatherogenesis[J].Circulation，2008，117(13)：1642-1648.
[25]KoenenRR，WeberC.Therapeutictargetingofchemokineinter-actionsinatherosclerosis[J].NatRevDrugDiscov，2010，9(2)：141-153.
[26]LabordeE，MacsataRW，MengF，etal.Discovery，optimization，andpharmacologicalcharacterizationofnovelheteroaroylpheny-lureasantagonistsofC-Cchemokineligand2function[J].MedChem，2011，54(6)：1667-1681.
[27]TabasI.Theroleofendoplasmicreticulumstressintheprogres-sionofatherosclerosis[J].CircRes，2010，107(7)：839-850.
[28]AielloRJ，PerryBD，BourassaP-A，etal.CCR2receptorblockadealtersbloodmonocytesubpopulationsbutdoesnotaffectathero-scleroticlesionsinapoE-/-mice[J].Atherosclerosis，2010，208(2)：370-375.
[29]LeyK，MillerYI，HedrickCC.MonocyteandMacrophagedynam-icsduringatherogenesis[J].ArteriosclerThrombVascBiol，2011，31(7)：1506-1516.
[30]MeisnerJK，PriceRJ.Spatialandtemporalcoordinationofbonemarrowderivedcellactivityduringarteriogenesis：regulationoftheendogenousresponseandtherapeuticimplications[J].Microcircu-lation，2010，17(8)：583-599.
[31]JerathMR，LiuP，StruthersM，etal.DualtargetingofCCR2andCX3CR1inanarterialinjurymodelofvascularinflammation[J].ThrombJ，2010，8(5)：14-15.
[32]AnzingerJJ，ChangJ，XuQ，etal.Nativelow-densitylipoproteinuptakebymacrophagecolony-stimulatingfactor-differentiatedhu-manmacrophagesismediatedbymacropinocytosisandmicropino-cytosis[J].ArteriosclerThrombVascBiol，2010，30(10)：2022-2031.
[33]OkamotoM，FuchigamiM，SuzukiT，etal.AnovelC-Cchemo-kinereceptor2antagonistpreventsprogressionofalbuminuriaandatherosclerosisinmousemodels[J].BiolPharmBull，2012，35(11)2069-2074.
(收稿日期：2013-06-08)
