雷公藤制剂治疗IgA肾病的现状及展望

作者：李建秋 朱彩凤 俞东容   

作者单位：1.浙江中医药大学 杭州 310053 2..浙江中医药大学附属广兴医院(杭州市中医院） 【摘要】  　　现代研究表明雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、抑制免疫等多方面作用，被广泛应用于临床治疗各种疾病，在肾脏病领域尤其在IgA肾病（IgAN）的治疗中取得了瞩目的疗效，就雷公藤制剂治疗IgA肾病的现状及展望作一综述。

【关键词】  雷公藤 IgA肾病 治疗 综述

　　Status and Review of Tripterygium Wilfordii Hook Preparation Treating IgA Nephrosis

　　Li Jianqiu，Zhu Caifeng，Yu Dongrong

　　Zhejiang Chinese Medical University，Hangzhou(310053)

　　Abstract:The modern research shows that Tripterygium Wilfordii Hook has functions of antiinflammation，antitumor and immune inhibition.It is broadly used in treating clinical diseases，esp.its application in nephritic diseases gets noticeable cure effect，i.e.IgA nephrosis（IgAN）.The article makes review and status on Tripterygium Wilfordii Hook preparation treating IgAN.

　　Key words:Tripterygium Wilfordii Hook；IgAN；treatment；review    　　雷公藤（Tripterygium Wilfordii Hook.F.TWHF）系卫矛科雷公藤属木质藤本植物，活性成分主要在根部，现代药理研究表明TWHF具有抑制免疫、抗炎、抗生育、抗肿瘤、抗菌等多方面作用，被用于治疗多种疾病，在肾脏病领域尤其在IgA肾病（IgAN）已被广泛应用，并取得了瞩目的疗效。本文就TWHF治疗IgAN的现状以及治疗中存在的问题作一总结分析。

　　1  TWHF治疗IgAN临床进展

　　目前观察显示TWHF对IgAN具有良好的疗效。最早运用TWHF治疗IgAN是南京黎磊石教授，他治疗了4例患者，获得有效，其中2例配合抗凝剂治疗得到缓解；这以后，全国有较多临床验证工作见诸文献，发现TWHF可改善IgAN患者病情。其中蛋白尿或伴镜下血尿IgAN患者，有效率达到了76.9%～100%，而单纯肾病综合证IgAN患者缓解率可达87.5%［14］。其疗效与临床表现、病理改变密切相关：单纯蛋白尿者疗效最佳，其次为单纯血尿者，蛋白尿伴血尿者疗效最差，血尿的疗效不如蛋白尿明显，随着尿红细胞计数的增加，缓解率逐渐下降；对有高血压、持续性蛋白尿、氮质血症者疗效较差［5］；Lee分级<Ⅲ级者疗效较好，Ⅳ级以上疗效较差，轻度系膜增生疗效优于中度以上系膜增生患者，增生硬化性或硬化性IgAN疗效较差，病理有较明显小管间质病变（间质区域增宽、纤维化、小管萎缩）患者疗效较差。但即使肾活检提示肾小球及肾小管间质有严重慢性病变，Lee分级Ⅲ级以上，对于尿蛋白>1.0g/d，在联合ACEI及大黄制剂治疗后，也可有效减少IgAN的蛋白尿，稳定肾功能，重复肾活检发现显著减轻了肾小球细胞外基质增生及间质纤维化病变，抑制肾小球硬化、间质纤维化病变的进展，对改善患者的远期肾脏预后具有重要的作用［67］。

　　2  TWHF治疗IgA肾病的机理研究

　　已证实TWHF对大鼠肾小球系膜细胞具有抑增殖的作用［8］，目前认为其机理有以下几种可能：

　　2.1  对IgA纤维连接蛋白（IgAFN）的影响

　　IgAFN是IgAN时存在于血清中的一种高分子聚合物，其形成能使IgA沉积于系膜区。已证实IgAFN可上调系膜细胞血小板源性生长因子（PDGF）mRNA表达，后者刺激肾小球系膜细胞增生，激活多种细胞因子、炎性介质，损伤肾小球基底膜，从而导致蛋白尿的形成。李江涛［9］等做了雷公藤单体T4（tripchorolide）对IgAN的实验研究。结果显示T4能明显减少IgAFN的表达，减轻肾小球系膜细胞增生及IgA的沉积，减少尿蛋白的排泄。

　　2.2  免疫调节作用

IgA肾病时红细胞免疫功能异常，红细胞C3b受体活性降低，结合免疫复合物的能力下降，影响免疫复合物的清除，从而使其沉积于肾组织而致病。TWHF可提高红细胞免疫功能，有效清除血液中的免疫复合物，减少IgA免疫复合物在肾组织沉积，减轻对肾脏的病理影响，有效抑制肾小球系膜细胞增生，减轻肾病症状［10］。

　　2.3  诱导细胞凋亡

　　Fas基因是肿瘤坏死因子受体家族成员，与其配体（FasL）结合可诱导细胞表面表达Fas的细胞发生凋亡，是目前最受关注的凋亡基因之一。已证明Fas在肾小球系膜区细胞中有表达［11］。TWHF可通过调控Fas在肾小球系膜区的表达，诱导IgA肾病系膜细胞凋亡，进而抑制细膜增殖［12］。

　　3  TWHF抗免疫机理

　　3.1  抑制白介素-2（IL-2）的产生及其受体效应  多数观点认为它能强烈抑制T细胞产生IL-2及IL-2活性，阻碍了有丝分裂原诱发静息T细胞进入细胞周期［13］；抑制刀豆蛋白A（ConA）诱导的小鼠脾淋巴细胞IL-2受体表达，使IL-2与IL-2受体的相互作用受到影响，最终抑制了淋巴细胞增殖［14］。

　　3.2  诱导淋巴细胞凋亡，着重是已活化的淋巴细胞［15］

　　3.3  干扰淋巴细胞的生活周期，影响其增生  TWHF能在细胞周期G0-G1a，G1a-G1b，G1-S和S-G2/M多个关键点上抑制T细胞的增殖反应。

　　3.4  抑制核因子

　　κB（NFκB）的活性  研究显示了TWHF有效成分雷公藤内酯醇能降低普通状态下和激活后的NFKB活力，通过抑制NFKB活性而抑制NFKB参与调控的许多重要免疫因子的表达，包括IL-2、IL-2a、IL-6、IL-8、CDF、细胞粘附因子以及IFNB，从而抑制免疫细胞的趋化、浸润、活化和增殖、分泌［16］Qiu D的进一步研究发现其成分PG490通过抑制了与特异性DNA序列结合后的NFKB转录活性来抑制细胞因子的表达［17］。

　　3.5  抑制炎症因子

　　可以抑制佛波脂（PMA）诱导的内皮细胞VEGF mRNA表达及VEGF生成与分泌，并呈剂量依赖性［18］；抑制血管平滑肌细胞（VSMC）的原癌基因（cmyc）和PDGF的mRNA的表达［19］；不同程度地抑制NO水平［20］。Tao X、Maekawa K等发现TWHF的提取物以及雷公藤内酯醇可抑制人多种细胞的PGE2的合成，以及下调COX-2mRNA水平［21］，说明了TWHF的抗风湿作用部分是通过抑制前列腺素E2的产生、导致COX-2 mRNA的表达下调而实现的；雷公藤内酯醇还可以抑制肿瘤坏死因子α（TNFα）、干扰素-γ（IFN-γ）共同刺激下的人近段肾小管上皮细胞的抗原呈递功能，抑制被激活的肾小管上皮细胞合成单核细胞趋化因子（MCP-1），以及TNFα刺激下的C3、CD40、B7h，提示这可能是雷公藤减少肾间质中炎细胞浸润及减轻小管间质损伤的机制之一。

　　4  TWHF临床应用的几个问题

　　4.1  缺乏高水平临床研究：TWHF治疗IgAN相当广泛和普遍，有的应用在IgAN呈无症状性尿检异常或肾病综合征表现；有的运用在系膜增生病变或继发FSGS；有的作为单独运用；有的联合激素等其它免疫抑制剂运用；可以使用在激素依赖患者，也应用在激素治疗反应不佳或无效患者等等。但缺乏远期疗效的观察以及适应征的确立。

　　4.2  与激素等其它免疫抑制剂的比较，TWHF不同于激素、环孢素A、细胞毒药物等其它免疫抑制剂，具有诱导凋亡、抑制NFκB、抑制IL-2、影响细胞周期等多种免疫抑制作用，近期的观察显示雷公藤内酯醇较CsA、FK506更明显抑制TNFα上调人肾小管上皮细胞C3、CD40、B7h的表达［26-27］如何更好发挥TWHF的优势？

　　4.3  治疗的剂量、疗程：早期TWHF多采用生药10-30g/日水煎剂，之后用TⅡ20mgTid，90年代，南京胡伟新等首先提出以双倍剂量的TⅡ（2mg/kg.d）治疗更为合适，可迅速缓解（4W内）IgAN的NS症状和蛋白尿，包括激素无效病例［4］；在双倍剂量TⅡ方案后，又有间隙疗法，即4w双倍剂量后改每日2mg/kg，服2w停2w，交替进行，用这种“顿挫”方式进行维持治疗，可降低复发率、减少副反应［5］。但这些治疗方法尚未得到进一步的证实和推广应用。

　4.4  副作用与制剂问题：雷公藤的毒性或副作用常常使一部分临床医师感到困惑，不敢贸然使用。它的毒性主要来自地上部分（花、叶、茎），药用为去皮的木质根心部分，目前广泛应用于临床的TⅡ是其粗提物，为含雷公藤二萜内酯和雷公藤生物碱等成分提取物，只含少量甙类，在保留疗效同时较少毒副作用，主要副作用：肝损、骨髓抑制、性腺抑制，尤其增加剂量或延长疗程后，出现白细胞减少、肝酶升高、月经紊乱等副作用机率明显增加，限制了雷公藤的进一步的应用。是否能开发疗效更显著、副作用更小的单体？TⅡ作为粗提物，其体内的吸收、分布规律不清楚，临床缺乏血浆浓度、药代动力学资料，影响广泛应用。雷公藤及其提取物的成分很复杂，至今已从雷公藤中提取分离出80余种成分，目前已证实其有效抗炎及免疫抑制活性存在于环氧二萜内酯化合物，包括雷公藤内酯醇（Triptolide，T10）、雷公藤氯内酯醇（tripchorolide T4）、雷藤内酯二醇（T8）、雷藤内酯（T9）、16-羟基内酯醇（L2）、雷藤内酯三醇（T11）7个，研究发现T10、T4是其抗炎、抗免疫活性最强的单体，具有良好的开发前景。

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