乌体林斯预防儿童激素敏感型肾病综合征复发的效果
发表时间：2009-06-26 浏览次数：790次
作者：刘红勤
作者单位：青岛大学医学院附属医院，山东 青岛 266003 【摘要】 目的 观察乌体林斯（草分支杆菌注射液）预防糖皮质激素（激素）敏感型肾病综合征（SSNS）复发的疗效并探讨其机制。方法 选择52例SSNS为研究对象，随机分为观察组（27例）和对照组（25例）。两组均采用国内通用的标准中长程激素方案治疗，观察组在尿蛋白转阴后加用乌体林斯肌肉注射每周1次，共12周。观察两组治疗过程及疗程结束1年内复发情况，两组频复发例数、不频复发例数及无复发例数的差异。另外，观察组15例和对照组13病儿进行了辅助性T淋巴细胞亚群（Th1、Th2）动态检测。结果 观察组在维持治疗过程中、疗程结束后1年内复发平均人次均显著低于对照组（t=3.98、3.63，P<0.01），频复发例数和非频复发例数均明显少于对照组（χ2=4.11、6.00，P<0.05），而无复发例数则明显高于对照组（χ2=7.66,P<0.01）。两组病儿激素治疗前Th1、Th2细胞百分率和Th1/Th2比值均无显著性差异（P均>0.05）。观察组经乌体林斯治疗后Th1细胞百分率和Th1/Th2比值均明显高于对照组，差异有显著性（t=2.81、2.16，P<0.05），而Th2细胞百分率虽低于对照组，但差异无显著性（P>0.05）。结论 乌体林斯预防SSNS复发疗效确切，其机制与调节Th1/Th2功能平衡，促进SSNS免疫异常的恢复和提高机体抗感染能力等有关。
【关键词】 肾病综合征v 复发 T淋巴细胞 辅助诱导 草分支杆菌 治疗结果 儿童
RESEARCH OF MYCOBACTERIUM PHLEI INJECTION ON ANTIRELAPSE EFFECT IN STEROIDSENSITIVE NEPHROTIC SYNDROME IN CHILDREN
LIU HONGQIN, ZHANG QIUYE, SUI ZHONGGUO, et al
Department of Pediatrics, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, China
［ABSTRACT］ Objective To observe the effects of Wutilinsi injection (Mycobacterium phlei injection) on antirelapse in steroidsensitive nephrotic syndrome (SSNS) and investigate its mechanism. Methods Fiftytwo children with SSNS were enrolled in this study, randomized into observation group (27 cases) and control group (25). They were treated according to the standard for mediumandlongterm steroid therapy plan generally applied domestically. Wutilinsi injection was given to those in observation group, once a week for 12 weeks, urine protein was negative. The relapse during the treatment and within one year after that was investigated. A dynamic detection for adjuvanticity Thelper lymphocyte subsets was done in 15 cases in observation group and 13 in the control. Results The mean persontime of relapse in observation group was lower (t=3.98,3.63;P<0.01) and relapsefree cases were more than that in the control (χ2=7.66,P<0.01). Before treated with steroid, the difference of the percentage of Th1 and Th2 and the ratio of Th1/Th2 between the two groups was not significant. After administration of Wutilinsi, the percentage of Th1 and the ratio of Th1/Th2 in observation group were significantly higher than those of the control group (t=2.81,2.16;P<0.05), though the percentage of Th2 was lower than that of control group, no difference was found between them (P>0.05). Conclusion Wutilinsi injection is effective for prevention of recurrence of SSNS. Its mechanism is related to adjusting Th1/Th2 function balance, accelerating the recovery of SSNS immune abnormality and improving the capability of antiinfection.
［KEY WORDS］ Nephrotic syndrom; Relapse; Tlymphocyte, helperinducer; Mycobacterium phlei; Treatment outcome; Children.
儿童原发性肾病综合征（PNS）按其临床分型多为单纯性肾病综合征，其病理类型以微小病变型占大多数，绝大部分对糖皮质激素（激素）敏感，但在治疗过程中或疗程结束后约60%～80%的病儿存在复发问题[1]，其原因尚不清楚，可能与感染、遗传等因素有关。如何减少其复发，延长缓解期，改善其预后，是儿科临床肾病学的重要课题。众多的研究资料表明，T淋巴细胞（特别是辅助性T淋巴细胞）功能紊乱在微小病变型肾病综合征的发病机制中具有重要作用，提示免疫调节疗法可能对儿童PNS的治疗有益。有资料表明，足量激素治疗PNS的同时加用免疫调节剂可缩短尿蛋白转阴时间。本研究应用 乌体林斯（草分支杆菌注射液）配合标准激素疗法治疗儿童激素敏感型肾病综合征（SSNS），在预防复发方面取得满意疗效。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
1999年年1月～2005年1月，我院住院和门诊治疗的PNS病儿52例，均符合中华儿科学会肾脏病学组修订的PNS诊断标准[2]。其中初发初治41例，初次复发11例；男33例，女19例；年龄2～13岁，平均7.5岁。全部病儿经足量糖皮质激素（强的松1.5～2 mg·kg-1·d-1或甲基强的松龙1.2～1.6 mg·kg-1·d-1，分次口服，14～52 d尿蛋白转阴，病情缓解，均属于SRN病儿。随机分为观察组（27例）和对照组（25例），两组间临床资料具有可比性。见表1、2。表1 两组一般情况和主要实验室检查结果比较（略）表2 两组病儿主要血液免疫指标检查结果比较（略）
1.2 治疗方法
两组病儿均采用国内通用激素中长程（6～9个月）方案治疗，尿蛋白转阴后原量激素继续巩固治疗2周，随后改为隔日疗法，并逐渐减量维持。观察组在此基础上于尿蛋白转阴后即加用乌体林斯（草分支杆菌F.U.36注射液，成都金星健康药业有限公司生产，规格为每支1.72 μg），6岁以下每次0.5支，7～9岁每次0.75支，9岁以上每次1支，每周1次，共12周。观察两组治疗过程及疗程结束1年内复发情况，两组频复发例数、不频复发例数及无复发例数的差异。
1.3 实验室检查
常规进行24 h尿蛋白定量、血浆清蛋白（Alb）、总胆固醇（TC）、IgG和IgM及外周血T淋巴细胞亚群等检测。观察组15例病儿于激素治疗前和乌体林斯治疗结束后进行了辅助性T淋巴细胞亚群（Th1、Th2）检测（单克隆免疫荧光流式细胞术），对照组13例于相同时间进行上述指标检查，两组病儿间年龄、24 h尿蛋白定量、血生化检测结果和尿蛋白转阴时间皆无显著性差异（P均>0.05）。
2 结果
2.1 两组SSNS病儿治疗前主要临床资料比较
两组SSNS病儿的一般情况和主要实验室检查结果经统计学处理差异无显著性（P均>0.05）。见表1、2。
2.2 两组SSNS病儿治疗结果比较
观察组在维持治疗过程中、疗程结束后1年内复发平均人次均显著低于对照组（t=3.98、3.63，P<0.01），频复发例数和非频复发例数均明显少于对照组（χ2=4.11、6.00，P<0.05），而无复发例数明显高于对照组（χ2=7.66,P<0.01）。见表3。表3 两组病儿治疗效果比较组别n疗程中复发(略)
2.3 Th细胞亚群动态检测结果比较
两组SSNS病儿激素治疗前和乌体林斯治疗结束后外周血Th1、Th2细胞检测结果见表4。两组病儿激素治疗前Th1、Th2细胞百分率和Th1/Th2比值均无显著性差异（P均>0.05）。观察组经乌体林斯治疗后Th1细胞百分率和Th1/Th2比值均明显高于对照组，差异有显著性（t=2.81、2.16，P<0.05），而Th2细胞百分率虽低于对照组，但差异无显著性（P>0.05）。表4 两组病儿外周血Th细胞亚群动态检测结果比较（略）
3 讨 论
儿童SSNS的高复发率问题一直是儿科工作者面临的难题和挑战，多年来国内外学者对此进行了不断的研究和探讨。延长激素疗程虽可在一定程度上减少复发，但药物的不良反应和并发症明显增多。最近HODSON等[3]经多中心随机双盲研究显示，初治激素2个月疗程组停药一年内66%的病人复发，而激素疗程每延长一个月可减少复发9%，6个月组仍有30%的复发率，但若再延长激素疗程并不能进一步减少复发，而副作用却显著增加。近年来基于对SSNS发病机制的认识，免疫调节剂开始被广泛地应用。临床观察发现，左旋咪唑（2～2.5 mg·kg-1·d-1，隔日用药）长期口服可减少SSNS的反复或复发，但效果有限。林广裕等[4]采用激素治疗时即加用卡介苗多糖核酸（斯奇康）肌肉注射（每次0.5～1.0 mg/次，每周1次，共12周）的方法进行临床观察，结果表明，卡介苗多糖核酸不仅能明显缩短尿蛋白转阴时间，同时还有明显的抗复发效果。本研究对SSNS病儿尿蛋白转阴后给予乌体林斯（草分支杆菌注射液）治疗12周，结果表明，乌体林斯能显著减少激素维持治疗过程中和停药后一年内的复发率，疗效确切且令人满意。
乌体林斯是由灭活的草分支杆菌及其浸泡液组成的悬浮液,其主要成分是灭活的草分支杆菌，与结核杆菌同属分支杆菌属，对人类是一种非病原性细菌。动物实验和人体研究都证实能刺激机体的免疫系统，增强机体的细胞免疫功能。文献报道，乌体林斯能刺激T淋巴细胞，使之释放多种淋巴因子，如巨噬细胞凝集因子、移动抑制因子、巨噬细胞趋化因子、促有丝分裂因子等。这些因子作用于单核巨噬细胞系统，使之向病变部位聚集活化，从而增强机体的细胞免疫功能，同时自然杀伤细胞也增多，B淋巴细胞也受到活化，血清IgM、IgG的滴度也有增高的现象。有资料表明，乌体林斯可以明显改善结核病人CD3+和CD4+功能、CD4+/CD8+比值和NK细胞活性，血清IgG水平明显增高[5]。在儿童的资料显示，反复呼吸道感染病儿应用乌体林斯后，血清IgG、IgA有一定程度的升高,CD3+、CD4+、CD8+百分率较用药前明显升高,尤以CD4+突出[6]。最近林荣军[7]报道，应用乌体林斯辅佐治疗儿童支气管哮喘，临床观察哮喘发作明显减少，治疗组病儿血清中IFNγ（Th1类细胞因子）水平增高，而IL4（Th2类细胞因子）降低。我们曾采用体外试验的方法观察乌体林斯对支气管哮喘病儿Th1/Th2功能的影响，结果显示乌体林斯可以显著提高支气管哮喘病儿PBMC中 Th（包括 Th1、Th2）细胞功能,但以Th1类细胞因子IFNγ提高为著,在促进Th1和Th2细胞成熟的同时上调支气管哮喘病儿Th1功能,改善Th1/Th2功能失衡状态,使支气管哮喘病儿Th2优势状态部分得到纠正,其中草分支杆菌混悬物在1×10-2g/L浓度条件的作用明显优于1×10-3g/L的浓度条件[8]。
儿童SSNS是一种以Th2细胞占优势的免疫介导的肾小球疾病，源于Th1细胞减低所致的Th1/Th2细胞失衡在PNS发病过程中可能起重要作用。本课题中有关此方面的研究取得相似结果。乌体林斯有效预防SSNS复发的机制可能涉及多个方面，其中对Th1/Th2细胞功能状态的调控可能起重要作用。本研究观察显示，SSNS经乌体林斯治疗后Th1细胞百分率和Th1/Th2比值均显著高于对照组，而Th2细胞百分率显著低于对照组，支持上述观点。卡介苗多糖核酸也具有相同的免疫学效应[4]。草分支杆菌与结核杆菌同属于分支杆菌属，属胞内感染微生物，机体对其启动的免应答过程类似于结核感染的免疫反应，通过活化抗原提呈细胞（特别是Ⅰ型树突状细胞），使IL12产生增多，Th0向Th1优势分化，故Th1细胞数量增多、活性增强，从而改善病儿Th1/Th2失衡状态。同时，小儿SSNS复发的常见原因是感染，而乌体林斯具有提高机体免疫力、减少感染的作用。因而乌体林斯辅佐治疗SSNS，一方面通过免疫调节促进SSNS免疫异常的恢复，另一方面通过提高机体抗感染能力而发挥预防SSNS复发的作用。本研究结果提示乌体林斯在减少SSNS复发方面具有重要的临床应用价值，值得推广。
【参考文献】 [1]杨霁云. 微小病变肾病[M]//杨霁云,白克敏. 小儿肾脏病基础与临床.北京:人民卫生出版社,2000:168171.
[2]姜新猷,陈荣华,王宝林. 关于肾小球疾病临床分类和治疗的建议的修订意见[J]. 中华儿科杂志, 1981,19(5):241243.
[3]HODSON M E, KNIGHT J F, WILLIS N S, et al. Corticosteroid therapy in nephrotic syndrome: a metaanalysis of randomised controlled trials[J]. Arch Dis Chlid, 2000,83(2):4551.
[4]林广裕,马廉,曾虹,等. 卡介苗多糖核酸预防激素敏感型肾病综合征复发的临床观察[J]. 实用儿科临床杂志, 2003,18(1):36.
[5]孔英君,刘晓民,张一梅. 乌体林斯对肺结核患者免疫功能的影响[J]. 哈尔滨医科大学学报, 2000,34(1):2930.
[6]王运芳,李敏,董巍,等. 舌下含服乌体林斯治疗儿童反复呼吸道感染[J]. 中华儿科杂志, 2000,38(3):179180.
[7]林荣军. 草分支杆菌F.U.36治疗支气管哮喘的疗效及其免疫学效应[J]. 中国新药与临床杂志, 2005,24(5):382383.
[8]杨静,蒋玉红,张秋业. 乌体林斯对哮喘病儿外周血Th1/Th2功能的影响[J]. 齐鲁医学杂志, 2007,22(1):6568.
