重组人白介素11治疗化疗后血小板减少症的临床研究

　　作者：刘鹏辉 曲怡梅 廖国清 王红梅 解国清 作者单位：解放军第309医院肿瘤科，北京 100091

　　【摘要】目的 观察重组人白介素11(rhIL11)治疗恶性肿瘤化疗后血小板减少症的临床疗效及毒副反应。方法 62例第1个周期化疗后血小板≤50×109/L的患者，非随机分为治疗组和对照组，治疗组第2个周期化疗结束后24 h皮下注射rhIL11，1.5 mg/次，1次/d，连续用药7～14 d，或血小板从最低点恢复至≥100×109/L停药;对照组第2个周期化疗结束后不接受rhIL11。结果 治疗组化疗后血小板上升幅度明显高于对照组，分别为(72.73±0.34)×109/L和(13.69±6.52)×109/L，有显著性差异(P<0.05);治疗组需要输注单采血小板平均数为(0.29±0.58)单位，对照组需要输注单采血小板平均数为(0.81±1.37)单位，有显著性差异(P<0.01)。主要不良反应：乏力、注射部位疼痛、恶心呕吐、肌肉关节疼痛、结膜充血、皮疹。结论 rhIL11能治疗化疗引起的血小板降低，是一种有效、安全的治疗血小板减少的药物。

　　【关键词】 重组人白介素11;化疗;毒副反应;血小板减少

　　IL11主要由骨髓基质细胞产生，刺激多能造血干细胞及巨核细胞前体细胞增殖分化，诱导巨核细胞成熟，使外周血小板增多〔1〕。通过DNA重组技术生产的IL11称为重组人IL11(rhIL11)，可有效地改善血小板减少症患者的症状，使血小板数量较快增长，加快癌症患者合适剂量的化疗。本文就rhIL11治疗恶性肿瘤化疗后的血小板减少症进行临床研究。

　　1 材料与方法

　　1.1 临床资料

　　62例患者均为我科2005年5月至2008年5月住院的恶性肿瘤患者，有明确的病理学诊断，其中男37例，女25例;年龄50～69〔平均(59±8)〕岁。恶性肿瘤包括非小细胞肺癌46例，乳腺癌5例，胃癌5例，大肠癌6例，依据肿瘤类型接受不同的化疗方案。均符合下列条件：预计生存期超过3个月，Karnofsky评分(KPS)≥70分;第1个周期化疗后血小板计数≤50×109/L;需要继续接受至少2个周期以上的相同方案化疗，剂量调整不超过±10%;治疗前肝、肾功能及血常规正常。无急性感染和活动后出血及血栓病史。第1个周期化疗后血小板≤ 50×109/L的患者，根据患者家庭状况并向患者和家属说明试验内容和过程，争得同意而划归治疗组，否则划归对照组，治疗组28例，其中男17例，女11例，临床分期Ⅲa 8例，Ⅲb 11例，Ⅳ期9例;对照组34例，其中男20例，女14例，临床分期Ⅲa 12例，Ⅲb 8例，Ⅳ期14例;经秩和检验两组患者特征具有可比性(P>0.05)。

　　1.2 治疗方法

　　治疗组从第2个周期化疗结束后24 h开始皮下注射rhIL11，1.5 mg/次，1次/d，连续用药7～14 d，或血小板从最低点恢复至≥100×09/L;对照组第2个周期化疗结束后不接受rhIL11治疗。治疗后每隔1 d检查外周血小板，如出现血小板<50×109/L，则每日检查1次。伴随治疗：治疗过程中白细胞下降可使用粒细胞集落刺激因子(GCSF)，但禁用GMCSF。禁用阿司匹林或全剂量抗凝剂。治疗中如血小板<20×109/L或血小板<50×109/L但临床上有明显的出血倾向及高龄、严重脏器衰竭、严重感染者，可以输注血小板。rhIL11(巨和粒)由齐鲁制药有限公司生产，1.5 mg/支，〔批准文号〕国药准字S20030017。

　　1.3 评定标准〔2〕

　　①显效：血小板基本恢复正常(≥100×109/L)，无出血症状;②良效：血小板升至80×109/L或较原有水平上升50×109/L以上，无或基本无出血症状;③有效：较治疗前原血小板水平有所上升，但<50×109/L，>30×109/L，④无效：较治疗前原血小板水平有所上升，但<30×109/L，或较治疗前血小板水平下降。

　　1.4 统计学方法

　　采用x±s表示，组间比较采用非配对t检验，治疗前后采用配对t检验，有效率比较采用χ2检验。

　　2 结果

　　2.1 近期疗效比较

　　治疗组显效14例，良效4例，有效7例，无效3例，总有效率为89.3%;对照组中显效1例，良效3例，有效6例，无效24例，总有效率为29.4%，两组总有效率比较差异有显著(χ2=22.39，P<0.01)。

　　2.2 两个周期化疗后血小板变化幅值比较

　　治疗组第2个周期化疗后15 d血小板回升幅度比第1个周期化疗后15 d明显升高(P<0.05);对照组第2个周期化疗后15 d血小板数量与第1个周期化疗后15 d比较明显下降，见表1。表1 第1个周期和第2个周期结束后血小板变化幅值比较(略)

　　2.3 副反应

　　应用rhIL11过程中5例患者出现乏力(17.86%)，发热2例(7.14%)注射部位疼痛5例(17.86%)，恶心呕吐2例(7.14%)，关节肌肉疼痛2例7.14%)，结膜充血4例(14.29%)，水肿1例(3.57%)，心悸 3例(10.71%)，其中1例为心律失常，毒性分级Ⅳ度，余均不严重，患者可以耐受，未见肝肾功能损害，见表2。

　　2.4 应用rhIL11对输注单采血小板的影响

　　治疗过程中如血小板<20×109/L或血小板<50×109/L但临床上有明显的出血倾向及高龄、严重脏器功能衰竭、严重感染者，给予输注单采血小板。治疗组3例(3/28，10.7%)需要输注单采血小板，平均数为(0.29±0.58)单位，对照组9例(9/32，28.1%)需要输注单采血小板平均数为(0.81±1.37)单位，与对照组之间有显著性差异。表2 使用rhIL11中出现的不良反应(略)

　　2.5 rhIL11的后续效应

　　本项研究中，患者在应用rhIL11后，除本疗程中血小板下降幅度缩小，血小板降低时间缩短外，以后继续同一化疗方案和剂量化疗，其血小板不出现明显下降。总共有7例患者，其中男5例，女2例，在2个周期化疗后，第3个周期仍用相同化疗方案，但其血小板也未出现明显下降，其最低值不低于50×109/L，未继续使用rhIL11。

　　3 讨论

　　对于失去手术机会的晚期癌症患者，放、化疗是治疗的两大主要手段。但在治疗过程中患者常出现骨髓抑制及免疫功能低下，早期反应为白细胞和血小板数目的减少，红细胞和血红蛋白数目也相应降低。血小板减少导致出血，影响化疗的继续进行，严重者威胁患者生命。反复输注单采血小板易出现异体血小板抗体、减少输注血小板效果，同时易发生输血反应、血液传播性疾病，同时也受到血液制品供应等影响〔3〕。近年开发的rhIL11是一种具有178个氨基酸的活性蛋白。已经有实验证明rhIL11能有效治疗因各种原因诱发的骨髓巨核系造血功能不良或衰竭所致的血小板减少〔4〕。本实验选择化疗后出现血小板降低(≤50×109/L)的患者，非随机分为治疗组和对照组，同一患者按国际上常用方案及标准剂量在相同化疗方案下，依其外周血小板的变化，给予rhIL11治疗。结果表明治疗组化疗后血小板上升幅度明显高于对照组(P<0.05)。治疗组二个周期之间、治疗组和对照组之间具有显著统计差异。rhIL11可明显改善恶性肿瘤患者化疗后出现的血小板减少，缩短血小板恢复正常的时间，减小血小板降低幅度。

　　应用rhIL11后，患者出血并发症降低，因血小板下降影响化疗的次数减少，需要输注的单采血小板数量减少。研究显示治疗组67.8%(19/28)的患者不再需要输注血小板，而对照组只有34.4%(11/32)患者不再需要输注血小板(患者血小板不到20×109/L，预防性输注血小板)，两组比较P<0.05。应用rhIL11后下1个周期(第3周期)，25%患者(7/28)在同一化疗方案下，虽未再继续用rhIL11，患者并未出现严重血小板下降(低于50×109/L)，说明rhIL11的作用维持时间较长，rhIL11可以预防和治疗化疗所致血小板下降。据文献报道，rhIL11与集落刺激因子和促红细胞生成素有协同作用，可缩短细胞周期G期，刺激造血干细胞的增殖〔5〕。因此巨和粒在促进血小板生成的同时，并不影响外周血白细胞计数和血红蛋白浓度。

　　本组观察到rhIL11的不良反应主要包括：心悸、心律失常、水肿、发热、关节肌肉疼痛、注射局部疼痛、皮疹、头痛头晕、乏力等，与文献报道相似〔6〕。不良反应中1例心律失常，其毒性分级Ⅳ度。心脏的毒性反应主要与IL11引起的水钠潴留有关。提示在使用IL11时应注意监测心脏功能。其他不良反应都较轻，可以耐受。