轻型血友病

　　作者：周立红(ZHOU Li-hong)编译，刘泽霖(LIU Ze-lin)审校 作者单位：广州医学院第二附属医院 ，广州 510260

　　【关键词】 血友病; 轻型

　　1 分 类

　　传统将血友病分为3类：① 重型：因子水平<0.01 u/ml(<正常人的1%); ② 中型：因子水平在0.01~0.05 u/ml(正常人的1%~5%);③ 轻型：因子水平在0.05~0.40 u/ml(正常人的5%~40%)。

　　此分类标准已由国际血栓与止血学会因子Ⅷ及因子Ⅸ科学标准委员会公布。然而，对轻型血友病分类标准的上线则较为模糊，且有些文献将因子水平范围定为0.25 u/ml(25%)至0.5 u/ml(50%)。而此标准实际上是正常人的下线。范围较宽的原因是企希多包括些女性患者。一项研究中，将轻型血友病的标准定为5%~50%，而女性占了10%。女性虽为血友病的携带者，但在同一因子水平时，与男性血友病一样有出血的危险。

　　2 流行病学

　　在具有诊断血友病条件的国家，其发病率约为人群中的1/10 000。而轻型血友病在各国所占比率不同，一个国家中，不同的时间,其调查结果也不一致。以往有些国家报告，其发病率介于中型及重型血友病之间。发病率的变化，很大程度上有赖于其可获得的资料及医生对血友病的认识。血友病联盟2004年全球调查研究年会报告，在自然生产总值(GNP)人均大于10 000美金的国家中，其诊断为轻型血友病的比率(34%)接近重型血友病的比率(43%)。而GNP低于人均2 000美金的国家，轻型血友病诊断比率(18%)明显低于重型血友病者(50%)。

　　瑞典调研了所有血友病患者。他们观察到轻型血友病已从1960年的35% 增至1980年的54%。这一比率的变化是因为增加了对血友病的认识及进行了家庭调查，而并非因为GNP的改变。

　　至2006年2月加拿大已注册的3 284例病人中轻型血友病A占62.3%，轻型血友病B占42.7%。在一些小国，如冰岛，则其分布可能是偏斜的。

　　3 生存期

　　轻型血友病病情明显轻于重型血友病者，故其生存期接近正常人。瑞典自1960年至1980年重型血友病患者的生存期(57岁)与1831年至1920年间的重型血友病(11岁)患者相比，生存期有明显的改善，但轻型血友病早期的数据缺乏不能进行比较。然而，在1960年至1980年间，轻型血友病的生存年龄为72岁，正常人为75.5岁。可这一乐观的现象因受到输血传播病毒的危险发生了悲剧性的改变，它对所有类型的血友病都造成了影响。英国在1977年至1984年间轻-中型血友病死亡率为0.4%，在1991年至1992年血友病HIV阳性者死亡率增加为8.5%。

　　4 诊 断

　　轻型血友病常为家庭调查的一部分。美国两个中心对64% 病例的调查也说明此情况。对其他病例的研究显示，患者多在一次或几次出血之后才作出诊断，其平均年龄在5.5岁。最近法国的一研究显示：轻型血友病诊断的平均年龄为2.4岁。偶尔也有年龄较大者因外科手术或拔牙而出现出血併发症时才被确诊为轻型血友病者。这些病人很少有自发性出血。美国上述的调查中显示：92% 的出血事件是由损伤所致，关节腔出血型(30%)较软组织出血型(53%)少。

　　【实验室诊断】

　　对出血疾病的调查，首先是筛查血小板计数(BPC)、出血时间(BT)、活化的部分凝血酶原时间(aPTT)及凝血酶时间(PT)。轻型血友病可能仅有aPTT延长，但也要根据试剂的敏感性及所缺乏的因子水平而定。要获得可信且可重复的结果，标准的实验法极为重要，很多血友病治疗中心的实验室，因使用аPTT而致轻型血友病漏诊。

　　如果临床上怀疑血友病，即使aPTT不延长，也应作因子测定。遗憾的是，即使是常规地进行因子Ⅷ(FⅧ)测定，临床诊断仍可偏离。英国一项报告，将3位未治疗的血友病A的血浆标本送往一大的中心进行检测，一份标本测定结果在1.5%~36%，平均为5.8%。在综合治疗中心大多可得到较准确的结果。重要的是每一实验室对FⅧ与FⅨ的测定应有质量保证。如果实验结果与实际期望值相差较大，应力求改善。WFH拟举行一项活动，以支持参于WFH资助项目的质量保证方案，即国际室间质量保证方案(IEQAS)。

　　在分子缺陷病例中，使用因子检测对轻型血友病的诊断有困难(见轻型血友病分子基础)。

　　【鉴别诊断】

　　轻型血友病A需与某些表型的vWD相鉴别。vWD也常有FⅧ减少，同时有BT延长，用PFA-100仪器检测可出现闭合时间(closure time)延长以及血浆vWF水平降低。还可检测抗原、瑞斯托霉素辅因子、胶原结合活性、FⅧ结合能力等项目。最难鉴别诊断的是vWD 2N。vWD 2N与轻型血友病相似，其FⅧ在5%~30%之间，无出血时间延长及血浆vWF的降低,而且临床表现也较为相似,其鉴别诊断可参见表1。表1 轻型血友病A 与 vWD 2N型 的鉴别诊断显然，如果在另一端结合部位产生缺陷，即在FⅧ分子与vWFC1的结合部缺陷，也可出现同样问题。表2显示了FⅧ的各种突变以及与vWF结合能力的变化。表2 FⅧ各种突变与vWF结合能力

　　这些患者功能性FⅧ的分泌力降低，故也被列为血友病A的范畴。其它需鉴别诊断的是FⅤ和FⅧ的联合缺陷。轻度血友病A，为常染色体遗传，仅涉及FⅧ，联合缺陷不在FⅤ基因中亦不在FⅧ中。但为了翻译后加工的需要，出现了一伴侣蛋白质，且细胞分泌出两种结构似的凝血因子。诊断需测定FⅤ的水平。典型病例，其FⅤ和FⅧ均在5%~50%间。

　　轻型血友病B需与维生素K依赖因子的联合缺乏(包括FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)相鉴别。获得性缺陷见于维生素K缺乏、肝病、或使用于维生素K拮抗剂如华法林等。先天性缺陷见于γ谷氨酰羧酶基因突变及维生素K环氧化物还原酶的基因突变。

　　5 轻型血友病的分子学基础

　　5.1 血友病A 对101例轻度血友病和中度血友病A所作的调查表明，绝大多数患者没有联系。Schwaab等报道86% 的患者为错义突变所致。少数病人检测时可见FⅧ活性降低程度明显大于FⅧ抗原降低的程度，此称为交叉反应物(CRM)阳性。对这一现象的解释是源于一位患者的基因突变导致其FⅧ分子A2区电荷改变而致活化的FⅧ迅速降解，故患者虽能产生和分泌正常含量的FⅧ，但活性减弱。这种突变者在FⅧ测定时其一期凝血和二期凝血可出现差异。见表3。表3 FⅧ突变测定时其一期凝血和二期凝血的差异

　　在某些地域，由于通常的“建立者”效应，某一种突变可在轻度血友病中占优势。冰岛对此已有报告。意大利北部也有类似报告，32%的病者可有FⅧ基因外显子13的复制，故分子无活性，而导致严重血友病。由于外显子“阻隔”现象，一对13外显子中，其中一个未解读(选择剪接)，此时可产生少量的正常FⅧ分子，从而表现为轻型血友病。

　　5.2 血友病B 估计97%轻度血友病B病者，有错义突变。这种突变可使得与FⅦ-组织因子互相作用减低。因而使得FⅨ的活性降低，FⅨ活性的降低的原因：①与FⅧ的亲和力降低;②如果其氨基酸在催化区被替换，FⅨ活性亦降低(Amish安曼派教徒人群中常有此突变)。FⅨ羧基端部分突变(残基403-415)可致肝细胞分泌的因子受损，但分泌的分子有正常功能。

　　多数FⅨ突变类型为：在青春期前FⅨ水平低下，之后每年可升高5%，最高可升至约60%， 1982年荷兰人群中首次报道，此被称为血友病B Leyden。应指出的是，一般正常的儿童，其FⅨ活性的增加与肝脏的成熟平行关系，FⅨ基线为50%，在5岁前增加较多，而在青年期为其第二次增长高锋。见图1。图 1 正常人FⅨ增加与年龄关系及血友病B Leyden

　　FⅨ增加与年龄的关系

　　血友病B Leyden被鉴定出的点突变为促进区内核苷酸-20、-6、-5及外显子1核苷酸+8、+13的突变。FⅨ促进区含有肝细胞核因子4(HNF4)的连接部位，是类固醇激素超家族受体中的转录因子。

　　血友病B Leyden虽HNF4与促进区连接受损，但仍可反式激活FⅨ。这可使青春期睾丸素水平的增加得到部分遏制。

　　6 治 疗

　　轻型血友病在进行大型手术及遭遇创伤时，因子浓缩物的使用是必不可少的。治疗原则与重型血友病要求的靶位水平一样，需频数给予快速弹丸剂，特别是开始时。不论是给快速弹丸剂还是在持续输入浓缩物时，均需达到靶位水平，在缺乏的因子基线水平升高后再减少浓缩物用量。然而，轻度血友病还可选择其他治疗。轻度血友病因子水平在其上线者(接近20%的水平)行小手术时，治疗时选用纤维蛋白溶解抑制剂即可。如止血环酸(20 mg/kg口服，或10 mg/kg，每8 h静注1次)，可用于任何累及黏膜的外科手术。拔牙、口腔冲洗(漱口或呑咽)使用止血环酸也是安全有效的。

　　轻型血友病A亦可采用醋酸素氨加压素(DDAVP)。该药为改变因子浓度的一种制剂。30年前，Mannucc发现DDAVP可将FⅧ水平在原水平基础上提高3倍，从而将其作为对轻型血友病外科手术止血的治疗方案。使用这一药物治疗挽救了很多上世纪70年代未至80年代初因输血传播了病毒的意大利裔轻型血友病患者。用药方案：剂量0.3 mg/kg，术前1 h皮下给药，每8 h重复给药1次至24 h,或根据手术情况而定。但反复给药予敏感体质者(儿童及分娩的妇女),可产生低钠血症伴体液潴留，几次用药后，疗效可能会减弱(快速免疫现象)。各病者间FⅧ升高程度有很大差异，对每个病者都要给予试验剂量并检测FⅧ水平以判断其疗效。在62例轻度血友病A患者中，47 % 对DDAVP的反应是FⅧ水平升高2倍，峰值可达30%以上。反应较好者为其因子基线较高及年龄较大者。DDAVP也可鼻腔给药，但需增加剂量。DDAVP对轻度血友病A及伴有抑制物者亦有效，因为抗体不抑制内源性FⅧ，或者是没有外源性FⅧ同样的作用。

　　轻型血友病B患者使用DDAVP报道甚少，但疗效确定。虽然F Ⅸ水平增高不多(1.4倍)，但aPTT缩短，拔牙手术可以施行、且效果尚好，这可能是因FⅧ和vWF得以补充的结果。需要指出的是，DDAVP对血友病B的效果不及血友病A，并未获得公众认可。对血友病B Leyden者，曾试图通过使用合成的类固醇以达到青年期提前效果。但因副作用甚多，故未被推荐使用。

　　7 追 踪

　　在病人确诊为轻型血友病后，一定要纳入追踪体系。但追踪的间隔时间较重型血友病者稍长，病者至少每2~3年复查1次。复查时应询问出血史，并进行体验(尤其是要鉴定关节病变)，实验室检查以鉴定输血并发症(病毒标记物、因子抑制物)。并将所获情况告知患者或其家属。所获情况应包括出血的普通型与危险型的体征、典型症状，及治疗方法与反应。对轻型血友病A每年至少有1次出血的患者，自己注射DDAVP是有益的。

　　轻型血友病也可产生抑制物，大多数是在大量使用因子浓缩剂之后产生。有人提出，持续输入因子浓缩剂，其抑制物增高的危险性大于负荷量的弹丸给药。但此说有待证实。文献报道了轻型血友病A患者抑制物的累积发生率，某些人群中其年龄约为33岁者，抑制物发生率为3%~13%。这些患者其抗原分子决定簇常有错位突变，产生抑制物最常见的突变是位于Arg 593 Cys及Trp 2229 Cys。有些突变者产生抑制物的危险度可达40%，而其中有60% 患者可在产生抑制物的9个月后，出现自发性的耐受现象。但在此期间，抑制物可引起严重地出血甚或死亡。轻型血友病B患者的抑制物极为少见。

　　8 结 论

　　轻型血友病容易被漏诊，且没有如重型血友病那样得到同等程度的重视。虽然扩展了诊断的范围，但漏诊仍时有发生。1964年首次报告了1例18岁男性青年，外伤后引起关节积血，但被漏诊，之后感染而导致骨髓炎、危及生命的脓毒症，以致其在髋关节处进行截肢。

　　1982年瑞典对血友病患者作了一份回顾性调查报告，出乎人们意料的是轻型血友病患者中枢神经系统出血的死亡率高于重型血友病患者。 最近、比利时-法国的一项研究显示，颅内出血的83例重型血友病患者，死亡17例(20%)，而40例轻型血友病患者，死亡10例(25%)。

　　女性的血友病携带者，其因子水平在轻型血友病的范围内，应接受“轻型血友病”的诊断。

　　广泛宣传轻型血友病知识，通过定期随访保持与病者的联系，使用适当的诊断工具及现代化的治疗方法，都是防治血友病的重要措施。