鼻出血、肉眼血尿－PT、aPTT延长
发表时间：2010-03-26 浏览次数：559次
作者：李剑，赵永强 作者单位：（中国医学科学院北京协和医院血液科，北京 100730） 【关键词】 鼻出血； 肉眼血尿1 病例报告
患者，男，34岁，因“鼻出血、肉眼血尿10余天”于2007年2月13日收入我院。患者于10 d前，无明显诱因反复出现鼻出血，单次出血量最多达200 ml左右，伴肉眼血尿，尿中可见血凝块，伴头晕、心悸，无咯血，无呕血及便血，无皮肤出血点。
中年男性，急性反复多部位出血。在其病史问诊过程中一定要注意以下几个问题：（1）重点询问既往有无出血病史，比如说有无拔牙后出血，既往手术是否顺利（有无出血）等等。阳性出血史往往提示一些慢性病继发出血或先天性出血疾病；（2）由于部分药物和毒物也可以诱发出血倾向，所以也要重点询问相关药物，特别是香豆素类药物和活血化瘀类中药；（3）出血患者的家族史同样十分重要，因为相当多的出血性疾病为遗传性疾病，如果家族史阳性则还要重点询问先证者，绘制家谱图。
患者为个体餐馆老板，既往体健，否认既往出血史，否认特殊药物及毒物接触史，否认出血性疾病家族史。入院查体：体温36.8℃，脉搏95次/min，呼吸19次/min，血压130/80 mmHg。神志清楚，皮肤无出血点及淤斑，无肝掌及蜘蛛痣。鼻腔黏膜轻度充血水肿，可见血痂。双肺呼吸音清，未闻及干湿罗音。心率95次/min，心律齐。腹软，无压痛和反跳痛，肝脾未触及。四肢关节活动正常。
出血性疾病病因的鉴别诊断主要包括3大类：（1） 血小板异常：包括血小板数目减少（如特发性血小板减少性紫癜）和血小板功能异常（如长期服用阿司匹林、氯比格雷等药物的副反应和先天性血小板功能异常）；（2） 凝血功能异常：包括凝血因子缺乏（如慢性肝病、服用维生素K拮抗剂和血友病）、凝血因子消耗（如弥散性血管内凝血）和存在抗凝物质（如肝素和获得性抗凝血因子抗体）；（3） 血管因素（如过敏性紫癜）。通过一系列凝血方面的检查可以大致地判断出血性疾病的病因。例如，血常规检查可以明确有无血小板数目的减少；血小板功能检查（如血小板聚集试验）可以除外血小板数目正常但功能异常；凝血酶原时间（PT）和活化的部分凝血酶原时间（aPTT）可以反映出有无凝血功能异常，其中PT是反映外源性凝血途径异常的指标（涉及凝血因子Ⅶ、Ⅴ、Ⅹ、Ⅱ和纤维蛋白原），而aPTT是内源性凝血途径异常的指标（涉及Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ和纤维蛋白原）。
入院后查血常规：白细胞10×109/L，中性粒细胞6.5×109/L，血小板719×109/L，血红蛋白105 g/L。尿常规：蛋白3.0 g/L、红细胞200个/L，100%正常形态。血丙氨酸氨基转移酶74 u/L、白蛋白41 g/L、总胆红素6.3 mol/L，肌酐85 mol/L。血乙型肝炎表面抗原、抗丙型肝炎抗体和抗人免疫缺陷病毒（HIV）抗体均阴性。PT 74.6 s，aPTT 146.5 s，纤维蛋白原4.5 g/L、D二聚体（DD）75 g/d，纤维蛋白（原）降解产物（FDP）1.7 g/L。
本例患者血小板数目不低，PT和aPTT明显延长，说明存在凝血因子缺乏或凝血抑制物的可能。应进一步行1∶1正常血浆纠正试验加以筛查。1∶1正常血浆纠正试验是筛查凝血异常性疾病病因的重要试验。如果凝血异常可以被完全纠正，提示可能是体内凝血因子缺乏，如果不能被纠正，则提示体内可能存在病理性抗凝物质，如类肝素物质或抗凝血因子抗体等。之后，依据1∶1血浆纠正试验的结果，分别通过检测各类凝血因子活性和相关抑制物水平明确病因。
行1∶1正常血浆纠正后复查PT 13.2 s，aPTT 32.3 s。凝血因子活性测定：FⅡ8.1%，FⅤ103%，FⅦ活性5.1%，FⅧ活性229.8%，FⅨ6%，FⅩ活性7.4%，FⅪ活性172%，FⅫ活性63%。
本例患者的凝血异常可被1∶1正常血浆完全纠正，提示体内可能存在凝血因子缺乏；同时，患者Fbg正常，DD不高，FDP正常，说明并非凝血因子消耗造成的因子缺乏，而是内、外源性凝血途径中多种凝血因子的合成减少所致。患者的肝脏功能正常，而因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性明显下降，因子Ⅴ、Ⅷ的活性正常，支持该患者存在获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症。
维生素K是部分凝血因子和抗凝蛋白（包括因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、蛋白C、蛋白S和蛋白Z）代谢过程中的一种必需的辅助因子。维生素K依赖性凝血因子的谷氨酸残基只有通过羧化酶被羧基化后，凝血因子才能进一步与钙离子结合而被活化。羧化酶的活性需要有还原型维生素K的参与。在上述凝血因子的羧基化过程中，还原型维生素K被氧化为非活性形式，即2,3环氧维生素K，后者在环氧化酶还原酶的作用下被重新还原为维生素K1，使得凝血因子的羧基化得以继续。任何造成还原型维生素K缺乏或影响上述环节的因素都会造成上述凝血因子缺乏，进而导致出血。同时，维生素K是一种脂溶性维生素，其一部分由食物（如菠菜等）所提供，一部分由肠道细胞所合成，并在小肠内吸收。因此吸收不良综合征、阻塞性黄疸、长期服用肠道抗生素、服用香豆素类抗凝药物等都会造成维生素K依赖性凝血因子活化障碍，导致相关因子缺乏。
本例患者无常见的导致体内维生素K减少的疾病，如慢性肠道吸收和胆道疾病、慢性肝脏疾病，以及使用香豆素类抗凝药物（如华法林）等。那么是什么造成了获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症呢？
送检血尿毒物检测（中国人民解放军307医院毒物检测中心）：血溴敌隆浓度 21 ng/ml，尿溴敌隆浓度为15 ng/ml，诊断为溴敌隆中毒。予凝血酶原复合物 900 u 1次，静脉点滴维生素K1 40 mg/d。患者尿液颜色逐渐变为正常，无新发出血。1周后PT恢复至14.1 s，aPTT下降为27.6 s，复查因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性均恢复正常。住院10 d出院，继续静脉应用维生素K1 20 mg/d，30 d后停药。停药1个月时随访，患者无出血表现，各项指标包括PT和aPTT均正常。本例始终未确定毒物来源。
溴敌隆是一种香豆素类灭鼠药，1970年代开始应用于灭鼠领域，因其对鼠类适口性好，毒力具有选择性且有特效解毒剂而取代神经毒性的“毒鼠强”在灭鼠领域得到了广泛应用。香豆素类灭鼠药与华法令结构相似，但其脂溶性更好，与肝组织的亲和力更高及体内排泄时间更长，都使得溴敌隆的作用强度为华法令的100倍，而且半衰期更长，至少24.2 d（华法令的半衰期仅为44 h左右），故这类灭鼠药又被称为“超级华法令（superwarfarins）”。抗凝血类鼠药的作用机制包括干扰还原型维生素K的合成，抑制肝脏合成维生素K依赖性凝血因子，另外毒物还可以直接损伤毛细血管壁，使得管壁通透性和脆性增加。这些药物的潜伏期都比较长，大多于食后第3～7 d才开始出现症状，并有蓄积作用，持续作用时间长。中毒的途径主要包括误服、自杀、谋杀或工业接触。维生素K1是治疗香豆素类灭鼠药中毒的特效药物。关于维生素K1的用量、用药方式，各家文献报道颇不一致。可能与溴敌隆的摄入量、是否持续接触溴敌隆及溴敌隆代谢的个体差异有关。一般而言，在溴敌隆中毒时，由于维生素K1不能再生成，每一步羧化反应均需要一个新的维生素K分子，因此治疗严重中毒病例需要静脉应用大剂量维生素K1（40～800 mg/d）。具体疗程取决于凝血时间何时恢复正常，有时可长达数月。由于相当部分的患者停药后会发生病情反复，所以需要密切观察，适当延长用药时间。
