血浆组织因子和血管内皮因子在颌面部恶性肿瘤中的变化

作者：窦红菊，邹丽芳，唐 勇，汪 雷，王学锋　胡钧培1    作者单位：上海交通大学医学院附属第九人民医院血液科，上海 200011     【摘要】  目的 观察颌面部恶性肿瘤患者血浆组织因子（TF）和血管内皮生长因子（VEGF）水平的变化并探讨其临床意义。方法 运用ELISA法检测40例颌面部恶性肿瘤患者及20例良性肿瘤患者血浆TF和VEGF水平，并与正常对照组进行比较。结果 颌面部恶性肿瘤患者血浆TF和VEGF明显高于正常对照组和良性肿瘤组（P<0.01）；伴有其他脏器转移的颌面部恶性肿瘤患者血浆TF和VEGF水平较无其他脏器转移者增高（P<0.05）；颌面部恶性肿瘤患者血浆TF升高与VEGF增加呈正相关(r=0.51，P<0.01)。结论 TF和VEGF在颌面部恶性肿瘤的生长和转移中起重要的作用，并可作为鉴别良、恶性肿瘤及指导预后的辅助指标。

    【关键词】  组织因子； 血管内皮生长因子； 颌面部肿瘤

    Variations of Plasma Tissue Factor and Vascular Endothelial Growth Factor in Patients with Oral and Facial Tumors

    DOU Hong-ju1,ZOU Li-fang1,Tang YONG1,WANG Lei1,Wang Xue-feng2,HU Jun-pei1

    (1.Department of Hematology，Shanghai Ninth People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200011,China; 2.Shanghai Institute of Hematology, Shanghai 20025,China)

    Abstract:   Objective  To observe the variations of plasma tissue factor (TF) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in the patients with oral and facial malignant tumors and to explore clinical significance.Methods  Plasma levels of TF and VEGF were measured by ELISA technique in 40 patients with oral and facial malignant tumors and 20 patients with benign tumors, which compared with 25 normal controls (healthy volunteers).Results  Plasma levels of TF and VEGF in the malignant group were significantly higher than those of the benign group and the normal control (P<0.01). An increase was evident in patients with other organs’ metastasis. There was a linear relationship between plasma levels of TF and VEGF (r=0.51，P<0.01).Conclusion  Our results suggest that plasma TF and VEGF play an important role in the occurrence and developing process of the oral and facial malignant tumor, and it might be valuable markers for tumor determination and prognosis.

    Key words:  Tissue factor;  Vascular endothelial growth factor;  Oral and facial tumor

    组织因子（tissue factor，TF）是体内外引起血液凝固的强有力启动因子，近年来研究表明，TF 还与恶性肿瘤的生长、侵袭、转移存在重要的关系。血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是重要的血管新生调控因子，在恶性肿瘤的增殖、浸润、转移及判断预后方面起着重要的作用。本研究采用双抗体夹心酶联免疫吸附（ELISA）法检测了40 例颌面部肿瘤患者的血浆TF和VEGF 的水平，与颌面部良性肿瘤及正常对照组进行比较分析，并探讨其临床意义。

    1  资料和方法

    1.1  研究对象  正常对照组25名，男15名，女10名，年龄25岁～65岁，均为我院健康体检职工，采血前一月无服药史，无心、肝、肾等脏器疾患。颌面部良性肿瘤组20名，包括牙龈瘤、纤维瘤、腮腺混合瘤等。颌面部恶性肿瘤组40名，其中鳞癌16例，腺性上皮癌18例，未分化癌6例；伴有其他脏器转移的颌面恶性肿瘤有18例。所有病例均经病理确诊。

    1.2  标本制备  取研究对象外周静脉血2 ml，经129 mmol/l 枸橼酸钠9∶1抗凝，000 r/min离心10 mim，分离血浆置-20℃冰箱待测。

    1.3  检测方法  血浆TF和VEGF检测均采用双抗体夹心酶联免疫吸附分析法（ELISA）。TF检测试剂购自美国ADI公司，VEGF检测试剂购自美国R＆D公司。实验步骤严格按照操作程序进行。

    1.4  统计学处理  数据以均数±标准差（x±s）表示，两组之间的比较用t检验；两指标间相关性检测采用直线相关分析。使用SAS6.12软件对数据进行统计分析，设P<0.05 为差异有统计学意义。

    2  结    果

    2.1  颌面部恶性肿瘤组血浆TF和VEGF水平分析  从表1可以看到颌面部恶性肿瘤组血浆TF和VEGF值均高于正常对照组和颌面部良性肿瘤组（P<0.01）；而颌面部良性肿瘤组所测血浆TF和VEGF值与正常对照组之间无显著差异（P>0.05）。表1  颌面部恶性肿瘤组和良性肿瘤组及正常对照组血浆TF和VEGF水平的比较

    2.2  伴有其他脏器转移的颌面部恶性肿瘤的血浆TF和VEGF的比较  通过表2可以发现伴有其他脏器转移的患者，其血浆TF和VEGF与无脏器转移的比较有明显升高。（P<0.05）表2  伴有其他脏器转移颌面部恶性肿瘤组和良性肿瘤血浆TF和VEGF水平的改变*与正常对照组比较,P<0.01;△与无其他脏器转移的颌面部恶性肿瘤组比较,P<0.05

    2.3  颌面部恶性肿瘤鳞癌、腺性上皮癌、未分化癌血浆TF和VEGF水平的变化  通过表3我们可以看到腺性上皮癌血浆TF和VEGF值要低于鳞癌和未分化癌（P<0.05）表3  颌面部恶性肿瘤血浆TF和VEGF水平与病理组织分型的关系

    2.4  颌面部恶性肿瘤组血浆TF和VEGF水平的关系  采用直线相关分析，结果显示TF和VEGF的含量增高具有一定的相关性。（r=0.51，P<0.01）

    3  讨    论

    近年来，TF除作为外源凝血系统的启动者外，其促进肿瘤细胞形成、增殖及转移方面的作用令人注目［1］。TF作为凝血系统中唯一在细胞表面表达的跨膜蛋白，具有受体特征性的非凝血功能，引导信号转导，临床上发现在黑色素瘤、胰腺癌、乳腺癌、肺癌和结肠癌等肿瘤细胞及肿瘤内皮细胞表达均异常增高［2］。VEGF是一种促进血管内皮细胞有丝分裂的细胞因子，为血管新生的正调节因子，在实体瘤的增殖、浸润、转移及判断预后起着重要的作用［3］。本文研究结果表明，颌面部恶性肿瘤血浆TF和VEGF水平要显著高于良性肿瘤组和正常对照组（P<0.01），而颌面部良性肿瘤组所测血浆TF和VEGF值与正常对照组之间无显著差异。此结果提示，血浆TF和VEGF水平升高和颌面部恶性肿瘤有关，亦在鉴别颌面部良、恶性肿瘤方面有一定意义。

    已有研究表明，TF与肿瘤细胞的远端部位转移有关［4］。TF在肿瘤细胞的高度表达，直接影响肿瘤细胞的生物学特性，如细胞生长、向周围组织浸润、转移等，另外也有助于肿瘤血管生成，进一步促进肿瘤生长与扩散。同样，VEGF与血管内皮细胞的相应受体结合，刺激血管内皮细胞的增殖，促进血管内皮物质渗出，为血管内皮细胞的迁移及肿瘤细胞的转移提供基质［5］。VEGF导致了肿瘤新生微小血管大量生成及促进了转移的发生。本文研究结果显示，颌面部恶性肿瘤患者在伴有其他脏器转移的患者要高于无其他脏器转移的患者，提示血浆TF和VEGF水平可能与病情进展、转移有关。有的学者已经提出血浆TF和VEGF水平有可能成为肿瘤患者的预后的重要指标。此外，本研究还对颌面部恶性肿瘤的不同病理组织分型进行了血浆TF和VEGF水平变化的研究，结果显示，腺性上皮癌的血浆TF和VEGF值要低于鳞癌和未分化癌，这也和我们临床上观察到的腺癌的预后较好于鳞癌和未分化癌相一致。但也有些研究表明，不同肿瘤组织分型之间TF和VEGF水平没有差异［5］。

    Shoji 等［6］曾经报道，TF和VEGF二者有非常好的相关性，它们之间可以通过血管-抗血管生成平衡相互作用，调节细胞分化，TF在VEGF合成上有重要作用；反之，VEGF亦能刺激肿瘤细胞TF表达的上调，在肿瘤细胞中可能存在VEGF对TF的诱导途径［7］。这种双向调节机制可以更好地解释血管外的癌细胞的存活和浸润。本文结果也显示颌面部恶性肿瘤患者血浆TF升高与VEGF增加呈正相关。（r=0.51，P<0.01）。

    本文初步探讨了血浆TF和VEGF水平的变化和颌面部恶性肿瘤的生长、发展、转移之间存在重要关系，但TF和VEGF水平在恶性肿瘤中高表达的具体机制还未完全明了。研究TF和VEGF将对颌面部恶性肿瘤的诊断及预后方面产生积极的意义。在治疗方面，研究TF和VEGF无疑为综合治疗颌面部恶性肿瘤提供了另外一个途径，即针对TF和VEGF实施药物干预，抑制肿瘤血管新生，进而抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。

【参考文献】［1］ 王学峰，赵维莅，璩斌，等. 肿瘤患者凝血及纤溶分子标志物的变化 ［J］.中华检验医学杂志，2000，23（6）：331-333.

［2］ 周红，胡红心. 组织因子在肿瘤细胞的表达及作用［J］.血栓与止血学，2007，13(1)：36-37.

［3］ TOI M，MATSUMOTO T，BANDO H . Vascular endothelial growth factor: its prognostic, predictive, and therapeutic implications ［J］. Lancet Oncol, 2001, 2(11):667-673.

［4］ SIDDIQUI FA, AMIRKHOSRAVI A, AMAYA M, et al. Purification and properties of human melanoma cell tissue factor ［J］.Clin Appl Thromb Hemost, 2001,7(4):289-195.

［5］ 李军，易军，潘铁成. 非小细胞肺癌患者血浆组织因子和血管内皮生长因子水平的检测及临床意义［J］. 临床血液学杂志，2006，19(4)：221-223.

［6］ SHOJI M, HANCOCK WW, ABE K, et al. Activation of coagulation and angiogenesis in cancer ［J］. Am J Pathol ,1998,152（2）：399-411.

［7］ 吴楠，万远廉，王振军，等. 组织因子表达与直肠癌肝转移的关系及其调控［J］.中华胃肠外科杂志，2002，5(1)：56-60.